Powiązane leki
(opisy)

Tussicom (Acetylcysteinum)

Colistin (Colistimethatum natricum)

Ambroksol (Ambroxoli hydrochloridum)

Aflegan (Ambroxoli hydrochloridum)

Ambro (Ambroxoli hydrochloridum)

Ambrosol Pliva (Ambroxoli hydrochloridum)

Entus Junior (Ambroxoli hydrochloridum)

Lipancrea 8000 (Pancreatinum)

Mucosolvan (płyn do inhalacji) (Ambroxoli hydrochloridum)

Mukolina (Carbocisteinum)

Tagi

wykryc dziecko diagnoza przesiew koszt przesiewowy mutacja delfy badac mukowiscydoza

Fora dyskusyjne

zobacz niemowlę chore na zapalenie trzustki (0)

zobacz PROBLEMY Z DWUNASTOLATKIEM (9)

zobacz Mukowiscytoza (3)

zobacz Test/wizyta w poradni w celu diagnozy choroby wenerycznej (3)

zobacz badanie przesiewowe usg w 15 tyg ciąży (4)

zobacz Badania przesiewowe noworodków (0)

zobacz Drobna budowa ciała i brak mutacji u mężczyzny (1)

zobacz skierowanie na badania genetyczne (3)

zobacz MRSA i jego mutacje (0)

zobacz MuTACJA GENU (1)

zobacz Diagnoza kamienie zolciowych (3)

zobacz stwardnienie rozsianie leki pytanie? (0)

zobacz Diagnoza padaczki (0)

zobacz śluz w gardle - mukowiscydoza (2)

zobacz KOSZT BADAŃ (3)

mukowiscydoza

Cezary Zekanowski, 02-10-2001, 00:56

Witam! Od pewnego czasu w polskich srodowiskach medycznych toczy dyskusja nad sensem prowadzenia noworodkowych badan przesiewowych w kierunku mukowiscydozy (CF, cystic fibrosis). Realizowany przez Instytut Matki i Dziecka w Warszawie program pilotazowy spotyka sie z niechetnym przyjeciem niektorych srodowisk. Badania przesiewowe w kierunku mukowiscydozy prowadzone sa jednak w wielu krajach swiata. W wiekszosci to programy pilotazowe, ale trwajace niekiedy kilkanascie lat i obejmujace duza czesc populacji.

Na przyklad w USA badania przesiewowe prowadzone sa regularnie w trzech stanach (Wisconsin, Wyoming, Colorado) oraz pilotazowo w Connecticut, Massachusetts, Montanie, obejmujac ponad 6% populacji USA (Pediatrics 106: 386nn, 2001). Niektore programy prowadzone sa od kilkunastu lat, na przyklad w Wisconsin od polowy lat osiemdziesiatych (Farrell i wsp Adv Pediatr 47: 79-115, 2000). W Australii niewiele pozniej wprowadzone badania przesiewowe w kierunku CF obejmuja 92% rodzacych sie dzieci, we Wloszech obejmuja 24% dzieci, w Wielkiej Brytanii 22%, czy 13% we Francji (Wilcken, Travert Acta Pediatr Suppl 432: 33-5, 1999). Podobne programy prowadzone sa w Belgii, Holandii, Szwecji, Niemczech i innych krajach.

Koszt badania przesiewowego w kierunku CF we Francji wynosi ok. 2,32 US$ (Scotet i wsp, Lancet 536: 789-94, 2000) w przeliczeniu na kazde dziecko uczestniczace w przesiewie. W Wisconsin cena siega 3 US$ (OLR Res Rep Nov 14, 2000).

W Australii koszt badania, juz w przeliczeniu na dziecko z wykryta w przesiewie mukowiscydoza, ocenia sie na 5160 $ australijskich, (Wilcken B Pediatric Pulmonology 26: 219-221, 1998). W cene wliczone jest badanie przesiewowe (wraz z testem DNA) oraz porada genetyczna.

Nie ma powszechnej zgody, co do prowadzenia ogólnokrajowych programow przesiewu w kierunku mukowiscydozy. Jednak coraz wiecej instytucji opiniujacych w wielu krajach sugeruje wlaczenie przesiewu w kierunku mukowiscydozy do ogolnokrajowych programow diagnostyki noworodkowej. Korzysci to przede wszystkim wczesniejsze o wiele miesiecy wykrycie choroby, a co za tym idzie wprowadzenie wlasciwego leczenia i poprawa stanu zdrowia dzieci. Wazne jest rowniez zmniejszenie niepokoju rodzicow zwiazanego z poznym rozpoznaniem choroby czy mozliwosc szybkiego wprowadzenia poradnictwa genetycznego. Rodzice najczesciej zdecydowanie popieraja badania przesiewowe w kierunku mukowiscydozy.

Pewnym problemem jest wykrywanie zdrowych nosicieli zmutowanego genu CFTR, przy okazji badan przesiewowych (elementem badania jest wykrywanie najczestszych mutacji powodujacych mukowiscydoze). Wydaje sie jednak, ze trudnosc te mozna rozwiazac uznajac wyniki badania genetycznego za integralna czesc badania przesiewowego, ktorego celem jest wykrycie mukowiscydozy. Tak jest np. w Australii, gdzie rodzice nie podpisuja osobnego dokumentu zezwalajacego na test genetyczny. Wazne jest natomiast zapewnienie rodzicom mozliwosci utajnienia wynikow badania.

Trudno w tej chwili odpowiedziec, po ktorej stronie jest bezwzgledna racja. Wydaje sie, ze rację maja raczej zwolennicy. Przeciwnicy nie wysuwaja zbyt merytorycznych argumentow. Moze warto zainicjowac bardziej publiczna dyskusje na ten temat?

Pozdrowienia Czarek

Re: mukowiscydoza | Tomasz Wegrzanowski, 02-10-2001, 00:27

In article , Cezary Zekanowski wrote:
Trudno w tej chwili odpowiedziec, po ktorej stronie jest bezwzgledna racja. Wydaje sie, ze rację maja raczej zwolennicy. Przeciwnicy nie wysuwaja zbyt merytorycznych argumentow. Moze warto zainicjowac bardziej publiczna dyskusje na ten temat?
A pieniadze to nie jest merytoryczny argument ? 400k dzieci * 12 zl/dziecko = 5 milionow rocznie Kto za to zaplaci ?

Re: mukowiscydoza | Tomasz Wegrzanowski, 02-10-2001, 18:29

In article , Ryszard Glab wrote:
Tomasz Wegrzanowski wrote:

Nie wiem skad wziales te liczby
Z posta na ktory odpowiadalem. Podawal przeciez liczby 2-3$/dziecko.

ale prowadzone obecnie badania przesiewowe (hipotyreoza + fenyloketonuria + pilotaz mukowiscydozy) kosztuja dużo poniżej 12zl na dziecko. Zadaj sobie rowniez pytanie kto zaplaci za wielokrotne hospitalizacje dzieci zanim postawiona zostanie wlasciwa diagnoza mukowiscydozy?
To rowniez trzeba policzyc. Ale czy wyjdziemy na plus to wcale nie jest takie pewne.

Re: mukowiscydoza | Ryszard Glab, 02-10-2001, 18:42

Tomasz Wegrzanowski wrote:

A pieniadze to nie jest merytoryczny argument ? 400k dzieci * 12 zl/dziecko = 5 milionow rocznie Kto za to zaplaci ?
Nie wiem skad wziales te liczby ale prowadzone obecnie badania przesiewowe (hipotyreoza + fenyloketonuria + pilotaz mukowiscydozy) kosztuja dużo poniżej 12zl na dziecko. Zadaj sobie rowniez pytanie kto zaplaci za wielokrotne hospitalizacje dzieci zanim postawiona zostanie wlasciwa diagnoza mukowiscydozy?

Pozdrawiam, Ryszard

Re: mukowiscydoza | Cezary Zekanowski, 03-10-2001, 00:56



A zwolennicy - wysuwają merytoryczne argumenty? Większość twojego tekstu
skupia
się na tym, że w wielu krajach badania takie są prowadzone, a argumentów merytorycznych znalazłem mało:
No, ja podalem pare odnosnikow bibliograficznych. Moge jeszcze dodac prof. Dodge'a z Acta Pediatrica suppl. 432: 28-32 (1999). Zwolenicy uwazaja ogolnie mowiac, ze wczesna diagnoza pozwala wprowadzic efektywne leczenie, w okresie gdy pewne dzialania moga byc jeszcze podjete (pozniej sa lub moga byc nieskuteczne).

Pokrotce korzysci (z wylaczeniem chorych majacych chore rodzenstawo oraz chorych z niedroznoscia smolkowa - sa i tak wczesnie diagnozowani):

1. Wiekszosc konwencjonalnie diagnozowanych chorych z CF jest rozpoznawana juz po wystapieniu niekorzystych objawow (moga byc nieodwracalne): m.in. opoznienie rozwoju fizycznego (zwiazane ze zlym wchlanianem pokarmu w jelitach, czemu mozna latwo zapobiec), chroniczne infekcje i stany zapalne pluc. Jezeli wylaczy sie z porownania chorych majacych chore rodzenstawo oraz chorych z niedroznoscia smolkowa (sa i tak wczesnie diagnozowani), to srednia roznica w czasie diagnozy moze siegac roku.

2. wczesniejsza diagnoza (srednia wieku diagnozy CF w grupie nietestowanej jest znacznie wyzsza - roznica kilku miesiecy), ponadto wykrywa sie w tescie noworodkowym postaci lagodne, ktore moga byc nie rozpoznane do wieku 5-10 lat (a nawet wiecej). Lagodne, to nie znaczy ze nie powoduja uszkoden pluc. Pozna diagnoza, poprzedzona czesto seria hospitalizacji, niepokojem i innymi negatywnymi odczuciami rodziny, brakiem zaufania do lekarzy (zwlaszcza z mniejszych osrodkow, gdzie nie ma wyspecjalizowanych placowe diagnozy CF). Pozna diagnoza nie jest dobrym poczatkiem leczenia (poniewaz jest to choroba prowadzaca nieuchronnie do smierci - choc srednia zycia ostatnio znacznie sie wydluzyla 30-40 lat). Bardzo mozliwe, ze istnieje calkiem spory margines lagodnych postaci CF niediagnozowanych klasycznie.

3. Kolonizacja pluc chorych noworodkow przez S. aureus i P. aeruginosa okolo 6 tygodnia. Wiec mozliwosc zapobiegania. Diagnoza w Polsce nawet 42miesiac.

4. korzysci dlugoterminowe (najlepiej udowodnione w Wisconsin): lepszy rozwoj fizyczny w ciagu 10 lat po diagnozie (nawet jesli ogolny czas zycia nie ulega wydluzeniu, to jakosc zycia (BTW: nie lubie tego slowa). ulega poprawie.

Jesli chodzi o korzysci finansowe, to z tego tylko co napisalem wyzej, i z tego ze przesiew jest prowadzony w coraz wiekszej liczbie krajow majacych duzo bardziej racjonalny ekonomicznie system opieki zdrowotnej niz Polska, mozna wywnioskowac ze sie oplaca. Nota bene wczesni entuzjaści rynku - na przyklad Adam Smith - uwazali, że egoizm jest zaleta tylko wtedy, gdy ogranicza sie do sfery wymiany; nie głosili - ani zapewne nie wyobrazali sobie - sytuacji w ktorej kazdy etap zycia zorganizowany byłby zgodnie z zasadami rynku.

Co ciekawe wprowadzenie przesiewu uwrazliwia lekarzy na sam problem CF (w krajach gdzie sa tylko regionalne programy, srednia wieku diagnozy zmniejsza sie nawet na terenach gdzie przesiew nie jest prowadzony).

Tego nie rozumiem: przy wczesnym rozpoznaniu rodzice nie będą się
niepokoić?

Przy poznym rozpoznaniu (czesto po wielu pobytach dziecka w szpitalu i nieskutecznym leczeniu) mysle ze niepokuj jest wiekszy, niz gdy lekarz poda rozpoznanie bardzo szybko i wprowadzi leczenie, ktore poprawi stan dziecka. To chyba oczywiste.

Może warto uściślić, co to będzie za poradnictwo: rodzice dowiedzą się, że
ich
kolejne dziecko może chorować na CF? Ale co z tego wynika - poza lękiem?
Wynika, wynika. Nie jestem zwolennikiem diagnostyki prenatalnej i tzw. terapeutycznej aborcji - ale wlasnie ona. Poza tym mozliwosc adopcji etc.

choroby,
zdrowia
Tu zwolennicy musieliby troszkę rozwinąć wątek - jakie są konkretnie
korzyści
zdrowotne dla tych dzieci? Czy wcześniejsze wprowadzenie leczenia wydłuża
życie?
poprawia jego komfort? zmniejsza liczbę i ciężkość powikłań? zmniejsza
liczbę i
długość pobytów w szpitalu? zmniejsza ogólny koszt leczenia?
Zrobilem to powyzej, niedoskonale bo nie jestem lekarzem, a i miejsca nie chce zajmowac. Po to podalem odnosniki bibliograficzne.

Jest bardzo wiele gronych chorób, jedne częstsze, inne rzadsze, niektóre
wrodzone.
Mukowiscydoza w Polsce chyba 1: 3800. Chyba najczestsza choroba uwarunkowana genetycznie.

cena, nie oznaczają jeszcze celowości wprowadzania takiego badania.
Badanie
przesiewowe ma być po prostu opłacalne - tzn. suma zysków z badania ma przewyższać ogólne koszty badania (nie mówię tu tylko o pieniądzach - są
koszty
psychiczne, socjalne, zdrowotne).
NIe wszystkie zyski mozna wyliczyc. To monetarysci uwazaja,, ze dobrobyt spoleczny zalezy od wskaznikow ekonomicznych. Wystarczy jednak poczytac troche publikacji z matematyki finansowej i statystyki by zobaczec jak bardzo wszystko zalezy od arbitralnie przyjetyuch zalozen i wizji spolecznych. Oczywiscie nie neguje, ze jakies wyliczenie kosztow i zyskow byc musi - ale jak napisalem, cos takiego zrobiono w wielu krajach, i jakos sie oplaca.

I dlatego np. może być celowe prowadzenie badań przesiewowych w kierunku mutacji genów naprawy 'mismatch repair'
albo
BRCA, gdyż nosicielom można zaproponować postępowanie znacznie
ograniczające
ryzyko zgonu na chorobę nowotworową.
Ciekawe jakie, zwlaszcza dla mutatorowych. Chetnie sie dowiem. Nie pal, nie pij, lykaj antyoksydanty (o ktorych ostatnio okazalo sie, ze w nadmiarze dzialaja wrecz przeciwnie?)?

Natomiast istnieje wiele badań przesiewowych, które nie są typowo wykonywane, gdyż ich wynik nie wpływa
na losy
pacjenta - a wiedza dla samej wiedzy to najczęściej za mało, by uzasadnić ponoszenie kosztów (plus nieuchronny stres dla nosiciela mutacji:
"zachoruję nie
wiadomo kiedy, nikt mi nie może pomóc i umrę").
Pelna zgoda.

Więc zamiast zarzucać przeciwnikom, że nie mają argumentów merytorycznych, przedstaw argumenty merytoryczne za wprowadzeniem tych badań (oczywiście o
ile
jesteś ich zwolennikiem). Obowiązek udowodnienia przydatności spoczywa na
tym,
kto proponuje wprowadzenie jakiegoś postępowania - inaczej zaleją nas
żądania
wprowadzania wszystkiego.
Na mnie nic nie spoczywa. To juz raczej na przeciwnikach, bo ze sa niemerytoryczni to fakt. Ja po prostu poddalem temat wyjsciowy do dyskusji.
Leszek
Z biologicznymi pozdrowieniami Czarek


Re: mukowiscydoza | Michal Milewski, 03-10-2001, 16:52

Czesc Czarku!

Bardzo mozliwe, ze istnieje calkiem spory margines lagodnych postaci CF niediagnozowanych klasycznie.


Na to, ze te przypadki beda wykrywane badaniem przesiewowym, to bym za bardzo nie liczyl. Test ten musi byc ograniczony do najczestszych znanych mutacji, a one na ogol zwiazane sa z przypadkami diagnozowanymi klasycznie (inaczej trudno byloby je wykryc).

Chyba najczestsza choroba uwarunkowana genetycznie.
Do chorob czestszych mozna zaliczyc chociazby zespol Downa i kika innych chorob zwiazanych z aberracjami chromosomowymi. Niektórzy mowia, ze CF jest najczestsza choroba o autosomalnym recesywnym sposobie dziedziczenia, ale to tez nie jest prawda, bo taka np. hemochromatoza jest duzo czestsza (chyba, ze uwzgledni sie jedynie choroby smiertelne, ale tu tez mozna sie spierac o definicje choroby letalnej).

W tej dyskusji tej nalezaloby moze wyjasnic, jak mialby wygladac taki test przesiewowy, bo podejrzewam, ze wiekszosc grupowiczow podejrzewa, ze chodzi o jeden prosty test. Tymczasem cala procedura obejmuje wstepny test biochemiczny (badający poziom IRT - immunoreaktywnego trypsynogenu), ktory jest stosunkowo tani (rzedu kilku zlotych, 5zl?), i ktorym objeta moglaby byc cala populacja noworodkow, oraz nastepujacy po nim test genetyczny, polegajacy na wykryciu mutacji w genie CFTR odpowiedzialnych za chorobe, ktory jest znacznie drozszy (cena zalezy glownie o d tego jak wiele mutacji, sposrod ponad 1000 znanych, zamierzamy badac). Oczywiscie, test biochemiczny jest dosc zawodny i nie wystarcza do postawienia diagnozy. Z tego, co sie orientuje, zaweza on badana populacje do ok. 0,2-1% grupy zwiekszonego ryzyka. Te wyselekcjonowana grupe badano by pod katem mutacji w CFTR. W przypadku Polski mysli sie o metodzie detekcji, ktora pozwalalaby na znalezienie obu mutacji u nie wiecej niz 50% chorych z CF (realna jest raczej liczba 30-40%).

Nie jestem ani zdecydowanym zwolennikiem ani przeciwnikiem wprowadzenia badan przesiewowych w kierunku CF w Polsce. Wydaje mi sie, ze w ostatecznym rozliczeniu decydowac musi bilans kosztow (nie tylko finansowych ale i spolecznych). Argumenty zwolennikow przedstawiles w miare wyczerpujaco. Wydaje mi sie, ze glowny argument przeciwnikow dotyczy kwestii racjonalnego wydatkowania pieniedzy, ktorych w budzecie nie ma zbyt wiele. Wychodza oni z zalozenia, ze w naszej sytuacji finansowej nie stac nas na wprowadzanie badan, ktore nie zmienilyby radykalnie sytuacji chorych (a nawet nie pozwalilyby na skuteczna ich identyfikacje). Zwlaszcza, ze mozna sobie wyobrazic wydanie tych pieniedzy na inne cele zwiazane z funkcjonowaniem sluzby zdrowia, ktore przynioslyby bardziej wymierne efekty. Badania przesiewowe (w proponowanym ksztalcie) nie zmniejsza prawdopodobnie wydatkow sluzby zdrowia w przeliczenia na jednego chorego z CF (tzn. korzysci wynikajace z wczesniejszego postawienia diagnozy co najwyzej zrekompensuja wydatki zwiazane z wprowadzeniem testu). Przeciwnicy zwracaja tez uwage na fakt, ze o ile badania przesiewowe wprowadza sie w niektorych krajach (Australia, Wlochy, Bialorus) i rozwaza sie ich wprowadzenie w innych (Francja, UK), to badan takich (na skale ogolnokrajowa) nie planuje sie w tak bogatych panstwach, jak Stany Zjednoczone, czy Niemcy. Dyskusja merytoryczna jest tutaj trudna, bo o ile w kwestiach finansowych mozna dojsc do zgody (przy dobrej woli obu stron), to juz kwestie spoleczne, psychologiczne itp. zawsze beda budzic pewne kontrowersje.

Pozdrawiam,

Michal

Re: mukowiscydoza | Ryszard Glab, 03-10-2001, 21:38

Michal Milewski wrote:

Na to, ze te przypadki beda wykrywane badaniem przesiewowym, to bym za bardzo nie liczyl. Test ten musi byc ograniczony do najczestszych znanych mutacji, a one na ogol zwiazane sa z przypadkami diagnozowanymi klasycznie (inaczej trudno byloby je wykryc).
Na 43 dzieci wykryte az u 39 wykryto delF508 ale rowniez az u 4 chorych byly to mutacje inne tak wiec trudno mowic ze wykrywane beda tylko przypadki klasyczne.

zamierzamy badac). Oczywiscie, test biochemiczny jest dosc zawodny i nie wystarcza do postawienia diagnozy. Z tego, co sie orientuje, zaweza on badana populacje do ok. 0,2-1% grupy zwiekszonego ryzyka. Te
W tej chwili jest to 0.25% badanych i taki poziom utrzymuje sie juz od dawna, tzn. od ustabilizowania pracy testu.

wyselekcjonowana grupe badano by pod katem mutacji w CFTR. W przypadku Polski mysli sie o metodzie detekcji, ktora pozwalalaby na znalezienie obu mutacji u nie wiecej niz 50% chorych z CF (realna jest raczej liczba 30-40%).
Patrz wyzej - mutacje delF508 (przynajmniej jedna) znaleziono u ponad 90% dzieci z CF. Jak do tej pory nie ma sygnalow ze przez ostatnie dwa lata zostalo zgubione dziecko z CF z badanej populacji (100% dzieci urodzonych nw terenie 4 wojewodztw). Podane przez Ciebie szacunki opieraja sie prawdopodobnie na danych Polskiej Grupy Roboczej Mukowiscydozy ktora obejmuje nieznany procent chorych na CF. Ktore wiec dane sa bardziej wiarygodne?

przynioslyby bardziej wymierne efekty. Badania przesiewowe (w proponowanym ksztalcie) nie zmniejsza prawdopodobnie wydatkow sluzby zdrowia w przeliczenia na jednego chorego z CF (tzn. korzysci wynikajace z wczesniejszego postawienia diagnozy co najwyzej zrekompensuja wydatki zwiazane z wprowadzeniem testu). Przeciwnicy zwracaja tez uwage na fakt,
Niektorzy nawet twierdza ze mozna w ogole zlikwidowac sluzbe zdrowia bo pozwoli to zaosczedzic mase pieniedzy - tylko czy jest to dobra droga? Oczywiste jest ze wczesne wprowadzenie specjalistycznego i ukierunkowanego leczenia ktore wydluzy zycie moze okazac sie drozsze niz leczenie ogolne pacjenta ktory umrze wczesniej - ale chyba zadaniem sluzby zdrowia jest leczyc dobrze?

ze o ile badania przesiewowe wprowadza sie w niektorych krajach (Australia, Wlochy, Bialorus) i rozwaza sie ich wprowadzenie w innych (Francja, UK), to badan takich (na skale ogolnokrajowa) nie planuje sie
Anglicy zapowiedzili juz oficjalnie w kwietniu objecie calej populacji noworodkow (chociaz i nasze MZ rowniez juz zapowiadalo objecie badaniami calej populacji...) - zobaczymy jak im to wyjdzie.

Pozdrawiam, Ryszard

Re: mukowiscydoza | Cezary Zekanowski, 04-10-2001, 00:54



Użytkownik Michal Milewski napisal:

Czesc Czarku!
Czesc Michale, Milo Ciebie znow uslyszec.

Na to, ze te przypadki beda wykrywane badaniem przesiewowym, to bym za bardzo nie liczyl. Test ten musi byc ograniczony do najczestszych znanych mutacji, a one na ogol zwiazane sa z przypadkami diagnozowanymi klasycznie (inaczej trudno byloby je wykryc).
Obaj jestesmy biologami molekularnymi, wiec moze nam sie wydawac, ze zdiagnozowac, to znalezc mutacje. A to tak nie jest: wystarczy, ze test DNA zawezi grupe dzieci, ktore w badaniu np. testem potowym i badaniu klinicznym okaza sie CF. Takie przypadki SA wyrywane testem IRT. O to wlasnie chodzi.

(Hipertyrozynemia wykrywana IRT jest bez watpienia zwiazana z podwyzszona czastoscia mutacji, i wstod dzieci uznawanych za nosicieli identyfikuje sie duzo wiecej lagodnych i rzadkich mutacji. Bardzo mozliwe, ze sa to albo postaci lagodne, albo druga mutacja pozostaje niezidentyfikowana: Scotet et al Clin Genet (2001) 59: 42-7). Dzieci identyfikwane IRT z granicznymi wynikami testu potowego prawie na pewno maja CF. Byc moze nalezy zmodyfikowac prog testu chlorkowego. W kazdym razie u dzieci takich identyfikuje sie mutacje R117H, A455E, 3849+10kb - to dane ze Szwecji - Massie et al J Pediatr137: 214-220.)

Do chorob czestszych mozna zaliczyc chociazby zespol Downa i kika innych chorob zwiazanych z aberracjami chromosomowymi.
Oczywiscie. Ale Downa rozpozna nawet niemowle. CF, jak pisalem, moze dla lekarza nawet przez 10 lat pozostawac tajemnica.

W tej dyskusji tej nalezaloby moze wyjasnic, jak mialby wygladac taki test przesiewowy, bo podejrzewam, ze wiekszosc grupowiczow podejrzewa, ze chodzi o jeden prosty test.
No tak, powinienem napisac to dokladnie. Zapomniales tylko napisac, ze po wykryciu jednej mutacji nastepuje test potowy. Dzieci z wynikiem 40-60 nmol/litr wymagaja dalszych badan (w byc moze i z wynikami nizszymi, jak sygeruje to Massie.

oraz nastepujacy po nim test genetyczny, polegajacy na wykryciu mutacji w genie CFTR odpowiedzialnych za chorobe, ktory jest znacznie drozszy (cena zalezy glownie o d tego jak wiele mutacji, sposrod ponad 1000 znanych, zamierzamy badac).
Nie przesadzajmy, w konkretnej populacji mutacji jest zapewne kilkadziesiat. Po to by wykryc 70-80% mutacji (% wszystkich alleli) wystarczy rutynowy test na kilkanascie.Zalecenia sa takie by wykrywac jedna (delF508) lub kilka mutacji klasycznych (ciezkich), najczestszych w danej populacji. W Szwecji 3 mutacje Schaedel et al Clin Genet 1999: 56: 318-322 (co daje 90% chorych z CF co najmniej z jedna delF508, lub co najmniej 97.6% niosacych co najmniej jedna delF508, 394delTT lub 3659delC - w Polsce moznaby podobnie). Niektorzy uwazaja, ze nalezy poszukiwac kilkunastu (np. jednym z handlowo dostepnych testow)

Poza tym istotne jest, ze wyselekcjonowana wstepnie grupa dzieci, ze zwiekszonym prawdopodobieństwem CF trafia do kompetentnego lekarza. Nawet jesli znajdzie sie tylko jedna mutacje, szansa na diagnoze wzrasta znaczaco. Diagnostyka molekularna nie jest metoda absolutna, choc niektorzy genetycy tak uwazaja.

Nie jestem ani zdecydowanym zwolennikiem ani przeciwnikiem wprowadzenia badan przesiewowych w kierunku CF w Polsce. Wydaje mi sie, ze w ostatecznym rozliczeniu decydowac musi bilans kosztow (nie tylko finansowych ale i spolecznych).
W ogolnym rozrachunku (koszty leczenia, koszty spoleczne w postaci rent, zasilkow, absencji w pracy rodzicow etc itd itp) mysle, ze sie oplaca.

Wychodza oni z zalozenia, ze w naszej sytuacji
finansowej nie stac nas na wprowadzanie badan, ktore nie zmienilyby radykalnie sytuacji chorych (a nawet nie pozwalilyby na skuteczna ich identyfikacje).
To dosc dowolne twierdzenie, zwlaszcza w swietle tego, co napisalem (i tego co mozna znalezc w literaturze).

Zwlaszcza, ze mozna sobie wyobrazic wydanie tych pieniedzy na inne cele zwiazane z funkcjonowaniem sluzby zdrowia, ktore przynioslyby bardziej wymierne efekty. Badania przesiewowe (w proponowanym ksztalcie) nie zmniejsza prawdopodobnie wydatkow sluzby zdrowia w przeliczenia na jednego chorego z CF (tzn. korzysci wynikajace z wczesniejszego postawienia diagnozy co najwyzej zrekompensuja wydatki zwiazane z wprowadzeniem testu).
Skad ta wiedza? Zreszta jak patrze sie na konwulsje SZ w ciagu ostatnich lat (i nie tylko w SZ), szarpanie pieniedzy budzetowych, pozalowania godne przepychanki personalne, zdobywanie funduszy na bardzo malo uzyteczne klinicznie testy genetyczne, to mysle ze stac nas takze na cos, co moze poprawic zycie jakiejsc czesci chorych z CF. Moze trzebaby tylko troche szerzej spojrzec?

Przeciwnicy zwracaja tez uwage na fakt, ze o ile badania przesiewowe wprowadza sie w niektorych krajach (Australia, Wlochy, Bialorus) i rozwaza sie ich wprowadzenie w innych (Francja, UK), to badan takich (na skale ogolnokrajowa) nie planuje sie w tak bogatych panstwach, jak Stany Zjednoczone, czy Niemcy. Dyskusja merytoryczna jest tutaj trudna, bo o ile w kwestiach finansowych mozna dojsc do zgody (przy dobrej woli obu stron), to juz kwestie spoleczne, psychologiczne itp. zawsze beda budzic pewne kontrowersje.
O ile wiem coraz wiecej instytyucji opiniujacych wypowiada sie za wprowadzeniem takich programow do rutynowych testow pourodzeniowych. Wiele zalezy tez od czestosci wystepowania CF. W Polsce jest wieksza niz w Wisconsin. Nie bardzo rozumiem drugiej czesci powyzszego akapitu - wlasnie kwestie spoleczne, psychologiczne, medyczne przede wszystkim budza stosunkowo malo watpliwosci. Kwestia najpowazniejsza to czy jest to test wystarczajaco czuly i niezawodny. O ile wiem sa teraz proby wlaczenia dodatkowo badania poziomu bialka zwiazanego z zapaleniem trzustki - PAP (Barthellemy et al Arch Pediatr (2001) 8: 275-81), które jest podwyższone w przypadku CF. Test wygladałby nastepujeco: najpierw badanie poziomu PAP, potem IRT, na koncu test potowy. Unikaloby sie testu DNA (poor, little guys!), co eliminowaloby z mety kontrowersje zwiazane z wykrywaniem zdrowych nosicieli jednej mutacji CFTR.

To co w polskiej sytuacji najbardziej mnie smuci, to poslugiwanie sie metodami pozamerytorycznymi (tak to lagodnie nazwijmy), powolywanie sie na literature sprzed kilkunastu lat (sic!), przeklamania dotyczace kosztow testu i zakresu jego stosowania (vide list pewnego genetyka do redakcji Polityki) itd itp. "Trzeba milczec, albo mowic rzeczy lepsze od milczenia."

A tak BTW: skad ta Bialorus?

Inna rzecz, ze potepiencze swary to nie tylko polska specjalnosc. Podobna sytuacja jest ostatnio w roznych krajach (np. Niemczech) odnosnie alternatywnych metod leczenia fenyloketonurii. Otoz mozna skutecznie blokowac bariere krew-mozg dla fenyloalaniny (uszkadzajacej oun) za pomoca podawanych doustnie w stopsunkowo malych dawkach dlugolancuchowych, neutralnych aminokwasow. Mozna je stosowac moze nie od poczatku, ale na pewno od okresu kilkunastu lat, co pozwala na unikniecie poznych skutkow PKU np. u osob doroslych ktore odstawily diete. Jest to w postaci leku, zarejestrowanego zreszta w Polsce, PreKUnil. Oczywiscie lobby producentow preparatow niskofenyloalaninowych walczy, niemniej zaciekle niz genetycy w przypadku IRT.

Pozdrawiam serdecznie Czarek

Re: mukowiscydoza [OT] | Lech Trzeciak, 04-10-2001, 17:51

Michał Milewski pisze:

w ostatecznym rozliczeniu decydowac musi bilans kosztow (nie tylko finansowych ale i spolecznych). [...] glowny argument przeciwnikow dotyczy kwestii racjonalnego wydatkowania pieniedzy, ktorych w budzecie nie ma zbyt wiele. Wychodza oni z zalozenia, ze w naszej sytuacji finansowej nie stac nas na wprowadzanie badan, ktore nie zmienilyby radykalnie sytuacji chorych (a nawet nie pozwalilyby na skuteczna ich identyfikacje). Zwlaszcza, ze mozna sobie wyobrazic wydanie tych pieniedzy na inne cele zwiazane z funkcjonowaniem sluzby zdrowia, ktore przynioslyby bardziej wymierne efekty.

Na co Ryszard Glab pisze:

Niektorzy nawet twierdza ze mozna w ogole zlikwidowac sluzbe zdrowia bo pozwoli to zaosczedzic mase pieniedzy - tylko czy jest to dobra droga? Oczywiste jest ze wczesne wprowadzenie specjalistycznego i ukierunkowanego leczenia ktore wydluzy zycie moze okazac sie drozsze niz leczenie ogolne pacjenta ktory umrze wczesniej - ale chyba zadaniem sluzby zdrowia jest leczyc dobrze?
Właśnie tego typu stanowisko, jak prezentowane przez RG, skłania mnie do automatycznego zajęcia pozycji przeciwnika. Dla mnie osobiście stanowisko MM jest racjonalne (zwłaszcza ten ustęp o bardziej wymiernych efektach). Natomiast RG zapędził się w demagogię i populizm. Warto spojrzeć z szerszej perspektywy na to, co przedstawia MM. Gwałtowne przyspieszenie rozwoju techniki i biologii molekularnej, wzbogacanie się firm farmaceutycznych i konsolidacja rynku prowadzą do sytuacji, w których w rozwój nowych metod leczniczych inwestuje się coraz koszmarniejsze pieniądze. Powstałe w wyniku tego metody są a priori obciążone kosztami rozwoju tak wysokimi, że nie mogą być tanie, bo inaczej firma nie przyniosłaby zysku. Ciekaw jestem, jaki jest udział R&D w cenie leku w naszych czasach, a jaki był jeszcze 20-30 lat temu. Efekt jest taki, że niektóre skuteczne techniki leczenia stają się za drogie dla większości obywateli nie tylko w trzecim świecie, ale także w USA. Nigdy wcześniej tak nie było - co najwyżej był problem zbyt wysokiego honorarium lekarza. Co więcej, część metod jest tak droga, że - chociaż podejrzewa się, że są skuteczne - nigdy nie przeprowadzono badań na odpowiednią skalę, żeby tego dowieść - koszty tych badań byłyby zbyt wielkie, a spodziewane wykorzystanie metody - zbyt małe (ze względu na barierę finansową).

Nie da się automatycznie przenieść w nasze czasy oczekiwań, żeby medycyna leczyła najlepszymi dostępnymi i skutecznymi środkami - na to w żadnym systemie nie ma obecnie dość pieniędzy. I dlatego tak ważne jest, żeby istniejące pieniądze wydawać tak, by przyniosły jak największe korzyści zdrowotne. Podkreślam jeszcze raz: jak największe. To oczywiście jest idealizm, a w praktyce trudno nieraz określić, które korzyści są większe, a które mniejsze. Ale próbować trzeba, gdyż alternatywą jest leczenie według wskazań kostki do gry albo rzutu monetą.

Leszek

Re: mukowiscydoza | Lech Trzeciak, 04-10-2001, 18:10

Cezary Zekanowski wrote:

Zreszta jak patrze sie na konwulsje SZ w ciagu ostatnich lat (i nie tylko w SZ), szarpanie pieniedzy budzetowych, pozalowania godne przepychanki personalne, zdobywanie funduszy na bardzo malo uzyteczne klinicznie testy genetyczne
O jakich testach mówisz? Szczerze mówiąc nie słyszałem o żadnych (poza badaniami rodzinnie występującego raka jelita grubego, gdzie jest to częściowo przynajmniej finansowane z dużego programu Unii Europejskiej i badania genetyczne są częścią projektu).

Leszek

Re: mukowiscydoza | Lech Trzeciak, 04-10-2001, 18:11

Cezary Zekanowski wrote:

skupia

No, ja podalem pare odnosnikow bibliograficznych. Moge jeszcze dodac prof. Dodge'a z Acta Pediatrica suppl. 432: 28-32 (1999).
Mogłeś sobie je darować, bo nie o gołe odnośniki chodzi. Za pomocą odnośników wskazujesz źródło informacji i dajesz czytelnikowi możliwość weryfikacji tej informacji (1. niewiarygodne źródło 2. niezrozumienie źródła 3. oszustwo - źródło nic takiego nie podaje 4. źródło wiarygodne i zacytowane poprawnie). Tu chodzi o wyliczenie faktów (z podaniem odnośników) i przedyskutowanie ich odniesienia do polskich warunków.

Na mnie nic nie spoczywa. To juz raczej na przeciwnikach, bo ze sa niemerytoryczni to fakt. Ja po prostu poddalem temat wyjsciowy do dyskusji.
No to będziemy usztywniać swoje stanowiska. "Że są niemerytoryczni to fakt" - po co w ogóle z Tobą rozmawiać, skoro a priori zakładasz, że przeciwnicy są niemerytoryczni? Nie ma mowy, żebym odwalał kawał ciężkiej roboty za zwolenników jakiegokolwiek postępowania. Jak jestem czegoś zwolennikiem, to JA się staram wytłumaczyć moje stanowisko przeciwnikom i staram się ich przekonać. Sądzisz, że jako przeciwnik będę grzebał w źródłach i próbował siebie samego nawrócić? Gdybym był doradcą ministra, to wtedy musiałbym sam wynaleźć za i przeciw.

Leszek

Re: mukowiscydoza [OT] | Ryszard Glab, 04-10-2001, 19:54

Lech Trzeciak wrote:

Właśnie tego typu stanowisko, jak prezentowane przez RG, skłania mnie do automatycznego zajęcia pozycji przeciwnika. Dla mnie osobiście stanowisko MM jest racjonalne (zwłaszcza ten ustęp o bardziej wymiernych efektach). Natomiast RG zapędził się w demagogię i populizm. Warto spojrzeć z szerszej
Coz, na demagogiczne argumenty mozna odpowiedziec tylko demagogia. Bo czymze innym jest "wyobrazenie celow o bardziej wymiernych efektach"? Wyobrazac sobie mozna, natomiast wymierne efekty wczesnego rozpoznania CF zostaly juz wykazane. Jeszcze raz powtorze: cena badan przesiewowych jest dokladnie okreslona - klopoty sa z okresleniem kosztow ponoszonych w przypadku nieprowadzenia badan przesiewowych. Trudno wiec mowic o racjonalnym wydawaniu pieniedzy gdy nie sa znane kwoty. Demagogicznym rowniez jest twierdzenie ze badania te nie pozwalaja na ""skuteczna identyfikacje" chorych gdy przeczy temu juz dwuletnia praktyka badan przesiewowych w kierunku CF w Polsce. Pozdrawiam, Ryszard

Re: mukowiscydoza | Cezary Zekanowski, 05-10-2001, 00:20

Drogi Leszku,

prof. Dodge'a z Acta Pediatrica suppl. 432: 28-32 (1999).
Mogłeś sobie je darować, bo nie o gołe odnośniki chodzi.
Wydaje mi sie, ze podalem nie tylko odnosniki, ale zaraz dalej zakres stosowania, skrotowo korzysci, a w nastepnym poscie (dzieki uwagom Michala) rozszerzylem wyliczonko faktow. Moje zdanie zreszta uciales w miejscu gdzie te korzysci wlasnie zaczynalem cytowac. Typowy chwyt erystyczny.

chodzi o wyliczenie faktów (z podaniem odnośników) i przedyskutowanie ich odniesienia do polskich warunków.
Polskie warunki moga roznic sie tylko uwarunkowaniami ekonomicznymi. Moge tu pojsc na ustepstwo. Poza tym wszelkie argumenty merytoryczne prawdziwe w Brisbane, sa rowniez peawdziwe w Warszawie.

dyskusji.
No to będziemy usztywniać swoje stanowiska. "Że są niemerytoryczni to
fakt" - po
co w ogóle z Tobą rozmawiać, skoro a priori zakładasz, że przeciwnicy są niemerytoryczni?
Ja nie zakladam, ja skrotowo relacjonuje. Czy mialem moze przedstawic stenogramy z posiedzenia Grupy Roboczej Mukowiscydozy czy tez wybrane fragmenty z listow do redakcji Polityki? Czy moze mam wyliczyc ile na prawde kosztuje test PAGE na mutacje delF508? Przeciwnicy polscy np. negowali w ogole zasadnosc, skutecznosc tego testu, wymieniajac kraje w ktorych test jest stosowany wyliczali np. Niemcy i Bialorus, a pomijali Australie i USA, podawali dziwne wyliczenia dotyczace kosztow testu etc. O tym myslalem mowiac o niemerytorycznych argumentach. .

Ja podalem pare faktow dotyczacych schematu testu, korzysci medycznych i spolecznych (bo to mnie tak na prawde interesuje), z ktorymi Michal jak rozumiem sie zgodzil. Nikt z tym nie polemizowal.

Nie jestem w stanie podac zestawienia zyskow i strat w zlotowkach, i z braku wiedzy, i z prostego faktu ze jest to malo realne zadanie. Za wiele zmiennych. Nie wszystkie korzysci mozna wyliczyc w zlotowkach. Ryszard mnie chyba tu poparl.

Co to bowiem znaczy, ze badanie sie oplaca? Co kladziesz na drugiej szali? Czy szczesliwsze zycie dziecka mozna podsumowac w zlotowkach? Moze lepiej pytac: na jakie obciazenia spoleczenstwo jest w stanie sie zgodzic? Jakie obciazenia beda w ogole zauwazalne? Czy faktycznie ten przesiew uderzy w poziom zycia spoleczenstwa? Czy rzeczywiscie dla finansowania przesiewu odebrane zostana pieniadze przeznaczane np. na opatrunki w szpitalach, czy plyn do dezynfekcji rak chirurgow?

Nie ma mowy, żebym odwalał kawał ciężkiej roboty za zwolenników jakiegokolwiek postępowania.
Alez nikt tego od Ciebie nie oczekuje. Ja o korzysciach w skrocie napisalem.

Pozdrawiam Czarek





Re: mukowiscydoza | Cezary Zekanowski, 05-10-2001, 00:20



Użytkownik Lech Trzeciak
O jakich testach mówisz? Szczerze mówiąc nie słyszałem o żadnych (poza
badaniami
rodzinnie występującego raka jelita grubego, gdzie jest to częściowo przynajmniej finansowane z dużego programu Unii Europejskiej i badania genetyczne są częścią projektu).
Wolalbym pominac te sprawe milczeniem ze wzgledow osobistych. Niemniej wierz mi, ze tego typu testy sa robione (nie jest to skala przesiewu krajowego, ale zawsze).

CZ

Re: mukowiscydoza | Lech Trzeciak, 05-10-2001, 13:57

Ryszard Glab wrote:

mutacje delF508 (przynajmniej jedna) znaleziono u ponad 90% dzieci z CF. [...] Ktore wiec dane sa bardziej wiarygodne?
Może nie zrozumiałem do jakich danych się odnosisz, ale nie widzę, skąd Twoja pewność, że mutacje delF508 dotyczą 90% dzieci.

1) ile dzieci zbadano? jak podał Cezary, podejrzewana częstość choroby jest 1:3800 (w innych populacjach zdaje się 1:2500?) - czyli dla wykrycia 43 mutacji zbadano 110-160 tys. dzieci ? Które to województwa?

2) Piszesz "Jak do tej pory nie ma sygnalow ze przez ostatnie dwa lata zostalo zgubione dziecko z CF z badanej populacji" - jak skuteczny jest wasz system zgłaszania przeoczonych CF?

3) Piszesz: "Sredni wiek dziecka zdiagnozowanego klasycznie to: 38 miesiac zycia w osrodku warszawskim i 58 miesiac w osrodku gdanskim czyli 3 i 5 lat". Jaki odsetek chorych przeoczonych w badaniach przesiewowych uzyska kliniczne rozpoznanie choroby w ciągu pierwszych 2 lat? (bo nie macie żadnych sygnałów - czy dlatego, że nie przeoczono nikogo, czy też dlatego, że na postawienie rozpoznania u przeoczonych chorych trzeba więcej niż 2 lata?

4) mam nadzieję, że zgodzisz się także, że 43 przypadki to grupa niewielka, więc wnioski co do typu mutacji w Polsce, wyciągane na podstawie takiej grupy, są obarczone istotnym marginesem błędu. Chyba że rzeczywiście test nie przeoczył żadnych mutacji, a w to na razie nie wierzę.

Leszek

Re: mukowiscydoza | Lech Trzeciak, 05-10-2001, 15:03

Cezary Zekanowski wrote:

Moze lepiej pytac: na jakie obciazenia spoleczenstwo jest w stanie sie zgodzic? Jakie obciazenia beda w ogole zauwazalne? Czy faktycznie ten przesiew uderzy w poziom zycia spoleczenstwa? Czy rzeczywiscie dla finansowania przesiewu odebrane zostana pieniadze przeznaczane np. na opatrunki w szpitalach, czy plyn do dezynfekcji rak chirurgow?
A jak myślisz: proponujesz zabrać z systemu dajmy na to 400 000 (dzieci) x 5 (zł/dziecko) = 2 miliony złotych (nowych). Nie wiem dokładnie ile, gdyż zwolennicy tej kwoty nie określili (właściwie od tego można było zacząć w dyskusji). Składka na ubezpieczenie zdrowotne nie jest i nie będzie w najbliższych latach podniesiona. Z czegoś trzeba będzie zrezygnować - czy uważasz, że te miliony można wyczarować?

Doskonale pamiętam czasy sprzed kilku zaledwie lat, gdy w przeciętnym szpitalu rejonowym brakowało pieniędzy na PODSTAWOWE badania laboratoryjne (poziom sodu, potasu, kreatyniny, o gazometrii nie wspominając) - z tej perspektywy szalenie trudno jest wyrażać łatwą zgodę na jakiekolwiek badania przesiewowe, dopóki nie można z dużą pewnością stwierdzić, ile to będzie kosztować i jakie będą efekty.

Leszek

Re: mukowiscydoza | Michal Milewski, 05-10-2001, 16:44

Użytkownik Ryszard Glab w wiadomości do grup dyskusyjnych napisał:3BBB4D30.DCEE291E [at] imid.med.pl...
Michal Milewski wrote:

za
diagnozowanymi
Na 43 dzieci wykryte az u 39 wykryto delF508 ale rowniez az u 4 chorych byly to mutacje inne tak wiec trudno mowic ze wykrywane beda tylko przypadki klasyczne.


Wydaje mi sie, ze nie masz racji. Wlasnie liczby dotyczace mutacji i genotypow identyfikowanych w badaniu pilotazowym swiadcza o tym, ze prawdopodobienstwo wykrycia przypadkow nieklasycznych jest bardzo male (jesli nie zerowe). Mozna by to nawet wykazac na podstawie podanych przez Ciebie liczb, ale poniewaz nie wyliczasz genotypow, a ja mam dostep do dokladnych wynikow analizy mutacji (ktore roznia sie nieznacznie od podanych powyzej, ale jesli bedziesz mial jakies zastrzezenia, to pewnie uda sie nam to wyjasnic) otrzymanych w ramach tego pilotazu, to posluze sie wlasnie nimi.

W pierwszym etapie badan analizowano probki od 170 osob (wyselekcjonowanych na podstawie wyniku IRT) stosujac komercyjny test paskowy (oparty na PCR i hybrydyzacji) pozwalajacy na wykrycie 8 mutacji (delF508, G542X, R553X, N1303K, 1717-1G>A, W1282X, 551D, delI507). Osoby, u których wykryto tylko jedna mutacje, byly dodatkowo badane oddzielnymi testami w kierunku dwoch innych mutacji del2,3 (PCR) oraz 3849+10bC>T (PCR + trawienie enz. restr.) W zasadzie wykonywano wiec 3 rozne testy. Wyniki byly nastepujace:

genotyp liczba dzieci delF508/delF508 14 delF508/N1303K 1 delF508/del2,3 3 delF508/? 6 N1303K/? 1 ?/? 145

W drugim etapie (kolejnych 240 dzieci po tescie IRT) badano jedynie obecność delF508 (wykryto 12 homozygot i 10 heterozygot), dlatego wyniki obu etapow trudno jest rozpatrywac lacznie.

Przy tej stosunkowo malej liczbie przebadanych osob (tzn. tych trafionych) trudno jest mowic o statystycznej analizie rozkladu mutacji, ale mysle, ze mozna wyciagnac stad jakies wstepne wnioski. Wlasciwie trudno jest tutaj powiedziec, ile osob z CF zidentyfikowano w ten sposob. Na pewno mozna do grupy CF zaliczyc dzieci, u ktorych zidentyfikowano obie mutacje, natomiast trudno powiedziec cos konkretnego o tych przypadkach, gdzie wykryto tylko jedna mutacje. Prawdopodobnie wiekszosc z nich, to takze CF, ale bez dodatkowej analizy (badanie kolejnych mutacji, lub test chlorkowy), nie mozna w tym momencie postawic diagnozy, gdyz moga to byc jedynie zdrowi nosiciele choroby (ten istotny problem poruszyl juz wczesniej Czarek).

Zalozmy jednak nawet, ze wszystkie dzieci, u ktorych znaleziono choc jedna mutacje, to przypadki CF. Wynikaloby z tego, ze czestosc mutacji delF508 wsrod wszystkich zmutowanych allelow wynosi 76% (38/50) - a nalezy pamietac, ze moze to byc liczba zanizona (z powodu przyjetego wczesniej zalozenia). Liczba pacjentow z dwoma mutacjami delF508 wynosi przy tym 56% (14/25). Tymczasem wczesniejsze badania, przeprowadzone na ogolnopolskiej grupie blisko 600 chorych na CF (Polski Rejestr Mukowiscydozy), wykazaly ze jedynie 35,4% chorych ma dwie mutacje delF508, a czestosc tej mutacji wsrod wszystkich zmutowanych allelow genu CFTR wynosi 56,4%. Jaki z tego wniosek? Wedlug mnie taki, ze badanie przesiewowe wykrywa glownie klasyczne (ciezsze) przypadki (zwiazane miedzy innymi z wystepowaniem "silnej" mutacji delF508), natomiast nie pozwala na skuteczna identyfikacje przypadkow nieklasycznych (lzejszych), zwiazanych z wystepowaniem rzadszych (lub raczej rzadziej identyfikowanych) mutacji. Ten wniosek moze byc takze poparty innym obliczeniem. Nie mam niestety danych na temat populacji wyjsciowej objetej pierwszym etapem badan, ale drugi etap obejmowal ok. 120 000 noworodkow. Zidentyfikowano wowczas 24 osoby z przynajmniej jedna mutacja delF508. Zalozmy (na wyrost), ze wszyscy z nich maja CF, oraz ze nie wiecej niz 10% chorych (zidentyfikowanych przesiewem) nie ma mutacji delF508. Mozna by wowczas przyjac, ze wsrod tych 120 000 noworodkow bylo gora 26 chorych z CF, co daje czestosc choroby 1:4600, gdy tymczasem przyjmuje sie, ze czestosc ta wynosi 1:2500 (co wskazywaloby, ze gubi sie blisko polowe chorych). Mozna tu miec pewne watpliwosci odnosnie rzeczywistej czestosci CF w Polsce (jednak nigdy nie spotkalem sie wczesniej z podana przez Czarka liczba 1:3800), jako ze chyba nigdy nie podjeto u nas badan pozwalajacych to ewidentnie stwierdzic, ale to swiadczy tylko o tym, ze potrzeba wiecej badan, zanim wyciagnac bedzie mozna wlasciwe wnioski z przeprowadzonego badania pilotazowego.

Czy moglbys mi przy okazji powiedziec, czy ktores z wykrytych przesiewem dzieci ma genotyp charakterystyczny dla lagodnych przypadkow (czyli tzw. "slabe" mutacje)?

przypadku
znalezienie
liczba
Patrz wyzej - mutacje delF508 (przynajmniej jedna) znaleziono u
ponad
90% dzieci z CF.


I to wlasnie swiadczy o tym, ze badanie przesiewowe jest "dziurawe". Jesli wsrod diagnozowanych w klasyczny sposob chorych jest jedynie 77% osob z delF508, a wsrod osob wykrytych przesiewem jest ich 96%, to jest bardzo prawdopodobne, ze przesiew ten jest wysoce niedoskonaly, bo chyba trudno zakladac, ze klasyczna diagnoza ma tendencje do "przegapiania" przypadkow z delF508 (jesli juz, to dotyczyc to moze mutacji "slabych", o czym wspomnial juz Czarek).

Policzmy na spokojnie: wedlug opublikowanych dotychczas badan, przeprowadzonych na populacji polskich chorych z CF, wynika, ze badajac najczestszych 10 mutacji w CFTR mozna wykryc ok. 68 % zmutowanych allelow (inne znane mutacje sa tak rzadkie, ze ich analiza nie zmienilaby znaczaco tej liczby). Wychodzac z prawa H-W, mozemy zalozyc, ze jestesmy w ten sposob zdolni zidentyfikowac ok. 46% chorych (przy dodatkowym zalozeniach, ze test IRT nie daje wynikow falszywie ujemnych, oraz ze klasyczna diagnoza rozpoznaje 100% wszystkich przypadkow, co jest oczywiscie kolejnym uproszczeniem). Te 10 mutacji trudno jest zbadac jednym testem (w pilotazu uzyto az trzech, przy czym warto zaznaczyc, ze dwa z nich nie dzialaly zbyt dobrze na kroplach krwi z bibuly, i dlatego potrzebne byly dodatkowe pobrania krwi od noworodkow). Testem paskowym na 8 mutacji zidentyfikowac mozna ok. 63% zmutowanych allelow (40% chorych), takim samym testem na 12 lub 17 mutacji (firma INNOLIPA) wykryc mozna ok. 65-66% zmutowanych allelow (43% chorych). Pozostaje oczywiscie kwestia zidentyfikowanych osob z jedna tylko mutacja. Zapewne czesc osob z CF, u ktorych jestesmy w stanie wykryc choc jeden zmutowany allel, bedzie umykala przesiewowi (o czym swiadcza chociazby otrzymane dotychczas dane - moge to rozwinac na zyczenie). Jednak problem stanowia takze Ci, ktorych przesiew wylapie. U wiekszosci z nich, nawet dokladniejsza naliza DNA nie pozwoli na wykrycie drugiej mutacji. Pozostaje test potowy, ktory jednak podobno nie jest zbyt wiarygodny w przypadku noworodkow (moze ktos to potwierdzi, lub zaprzeczy), co przesuwa w czasie ostateczna diagnoze. Jesli natomiast chodzi o przypadkowo zidentyfikowanych przesiewem zdrowych nosicieli mutacji, to nalezy sie oczywiscie zastanowic nad wynikajacymi stad dodatkowymi problemami (niepotrzebny stres dla dzieci i ich rodzicow).

Jak do tej pory nie ma sygnalow ze przez ostatnie dwa lata zostalo zgubione dziecko z CF z badanej populacji (100% dzieci urodzonych nw terenie 4 wojewodztw).
Ja juz slyszalem o kilku takich przypadkach, u ktorych w dodatku zidentyfikowano obie mutacje. Sa to zapewne bardzo male dzieci i objawy byly chyba klasyczne, skoro zdiagnozowano je tak wczesnie. Ale nie znam szczegolow.

Mam tez uwagi do innych postow na ten temat, ale nie dam juz radzy dzisiaj na nie odpowiedziec. A wiec do jutra.

Pozdrawiam,

Michal

Re: mukowiscydoza - czyje dobro? | Lech Trzeciak, 05-10-2001, 16:45

Cezary Zekanowski wrote:

Co to bowiem znaczy, ze badanie sie oplaca? Co kladziesz na drugiej szali? Czy szczesliwsze zycie dziecka mozna podsumowac w zlotowkach?
Jakże łatwo uderzać demagogicznie w te dramatyczne tony: dobro dziecka, szczęście dziecka, życie dziecka... Zaczynasz debatę od stwierdzenia, że oponenci są pozamerytoryczni, a dalej ciągniesz ją (podobnie jak Ryszard) w coraz gorszym stylu. Ja nie twierdzę, że szczęśliwe życie dziecka można podsumować w złotówkach. Ja tylko twierdzę, że na leczenie ludzi ZAWSZE będzie za mało pieniędzy, bo metody tego leczenia stały się za drogie. Obserwujemy w związku z tym ciągnięcie krótkiej kołdry - na wszystko starczyć nie może. Część z proponowanych posunięć jest lepsza, część gorsza, a trzeba je jakoś wyważyć. To nie jest kwestia wprowadzenia testu przesiewowego na mukowiscydozę, tylko generalnie zasad wprowadzania testów przesiewowych, a jeszcze generalniej tzw. koszyka "bezpłatnych" usług zdrowotnych. Tu nie chodzi o szczęśliwe życie dziecka, tylko o to, ile dzieci (czy szerzej: ludzi) da się uszczęśliwić za posiadaną kwotę. Nie ulega dla mnie wątpliwości, że testem da się wykryć część (czy nawet przeważającą część) przypadków mukowiscydozy, oraz że wcześniejsze wykrycie tych przypadków jest lepsze niż późniejsze. Ale do podjęcia decyzji o poparciu potrzebuję DOKLADNIEJSZYCH informacji.

Na szermowanie demagogią o niemerytorycznej opozycji oraz szczęściu dziecka jestem odporny - około 15 lat temu spotkałem w swoim życiu zawodowym osoby, dzięki którym myślę nie tylko o tym, komu to pomoże, ale także o tym, komu przez to zabraknie pomocy.

Pozwólcie teraz na ironiczny kontrprzykład: Wiadomo, że pewien odsetek populacji jest nosicielem mutacji w genie p53. Ludzie ci we wczesnym wieku zapadają na nowotwory tkanki łącznej - wg niektórych badań do 10% "samoistnych" nowotworów tk. łacznej u młodych ludzi jest spowodowane wrodzoną mutacją p53. Istnieje możliwość wykrywania tych mutacji. Żądam zatem wprowadzenia powszechnego testu na obecność mutacji p53 i przerzucenia kosztów na społeczeństwo. Jest przecież oczywiste, że wczesne wykrycie mutacji zapobiegnie stresowi u nosiciela i rodziców, pozwoli na wprowadzenie poradnictwa genetycznego (do aborcji włącznie), umożliwi wprowadzenie prewencyjnych metod zapobiegania nowotworom i objęcie nadzorem przeciwnowotworowym nosicieli mutacji. Rodzice dzieci z pewnością poprą takie badania, ponieważ są one mało inwazyjne (pobranie krwi albo wymazu z policzka). Nie podam przy tym żadnych wyliczeń kosztów i oszczędności, bo przecież życie i zdrowie pacjenta jest dobrem najwyższym, a ponadto polskie szpitale w ogóle nie wiedzą, jakie są koszty leczenia. Stosowną literaturę merytoryczną łatwo znaleźć w Medline. I co - przekonałem kogoś?

Leszek

Re: mukowiscydoza - koszty | Lech Trzeciak, 05-10-2001, 18:02

Ryszard Glab wrote:

Jeszcze raz powtorze: cena badan przesiewowych jest dokladnie okreslona
Ile? Pamiętaj, że podanie tej kwoty może oznaczać, że Twój ośrodek dostanie na te badania tyle właśnie pieniędzy. Mówisz, że już raz przerabialiśmy finansowanie badań przesiewowych z kas chorych - ile wtedy dostaliście na pacjenta?

Może zatem powinniśmy to podsumować: jakie badania będziemy prowadzić i ile one będą kosztować?

- W jednym liście napisałeś, że danych francuskich czy amerykańskich nie można przenosić na polskie warunki - przenosić nie można, ale można przeszacować, znając składniki tej kwoty. Wiadomo, że praca ludzka w Polsce jest znacznie tańsza, natomiast odczynniki z reguły droższe (zwłaszcza w odniesieniu do USA).

- W innym liście piszesz, że koszt przesiewowego badania w trzech kierunkach (z czego badanie na CF jest "pilotażowe") wynosi "na pewno" znacznie mniej niż 12 zł. Czy czasem nie chodziło ci wyłącznie o koszt odczynników? MM podaje (raczej zgaduje), że jest to 5 zł.

- Skoro ten test jest "pilotażowy", to co potem i ile będzie to kosztować? Tu z listów dotychczasowych nie wyłania się jednolity obraz.

wg MM:

test genetyczny, polegajacy na wykryciu mutacji w genie CFTR odpowiedzialnych za chorobe, ktory jest znacznie drozszy (cena zalezy glownie o d tego jak wiele mutacji, sposrod ponad 1000 znanych, zamierzamy badac) [...] W przypadku Polski mysli sie o metodzie detekcji, ktora pozwalalaby na znalezienie obu mutacji u nie wiecej niz 50% chorych z CF (realna jest raczej liczba 30-40%).

wg RG:

przykro mi, nie doszukałem się.

wg CZ

moze nam sie wydawac, ze zdiagnozowac, to znalezc mutacje. A to tak nie jest: wystarczy, ze test DNA zawezi grupe dzieci, ktore w badaniu np. testem potowym i badaniu klinicznym okaza sie CF.

A więc po IRT byłby jakiś kolejny genetyczny test przesiewowy (ograniczony do wąskiej grupy: 0.25% wyjściowej populacji, czyli prawdopobnie ~400 dzieci w tych 4 województwach albo ~1000 dzieci w Polsce)?

Byc moze nalezy zmodyfikowac prog testu chlorkowego [...] Zapomniales tylko napisac, ze po wykryciu jednej mutacji nastepuje test potowy. Dzieci z wynikiem 40-60 nmol/litr wymagaja dalszych badan (w byc moze i z wynikami nizszymi, jak sygeruje to Massie). [...]

Po to by wykryc 70-80% mutacji (% wszystkich alleli) wystarczy rutynowy test na kilkanascie.Zalecenia sa takie by wykrywac jedna (delF508) lub kilka mutacji klasycznych (ciezkich), najczestszych w danej populacji. W Szwecji 3 mutacje Schaedel et al Clin Genet 1999: 56: 318-322 (co daje 90% chorych z CF co najmniej z jedna delF508, lub co najmniej 97.6% niosacych co najmniej jedna delF508, 394delTT lub 3659delC - w Polsce moznaby podobnie). Niektorzy uwazaja, ze nalezy poszukiwac kilkunastu (np. jednym z handlowo dostepnych testow)



Jak więc widać, koszty badań przesiewowych nie są znane, gdyż możliwe są modyfikacje progu odcięcia przy kolejnym etapie przesiewu, a to zwiększy lub zmniejszy liczbę badanych w dalszej fazie. Ponadto nie ustalono, czy badać jeden wariant, czy kilka, czy kilkanaście (koszty rosną dość proporcjonalnie). Na marginesie: skoro są testy dostępne handlowo, to ile kosztuje taki test? 12 złotych? Specjalnie się wyzłośliwiam, bo żadna inna kwota nie padła.

Koszty wykrywania CF metodą przesiewową byłyby zatem na przykład trójfazowe:

1) koszt pierwszego testu przesiewowego - ok. 5 zł / dziecko? - czyli dla 400 000 dzieci rodzących się co roku w polsce to będzie 2 mln zł. Podejrzewam, że jest to kwota zaniżona, gdyż moim zdaniem nie uwzględnia płac personelu laboratoryjnego, amortyzacji sprzętu i przede wszystkim kosztów organizacyjnych (przesyłanie próbek, wydawanie wyników, kierowanie na badania - to są godziny pracy wielu osób)

2) koszt szukania mutacji - obejmie w najlepszym przypadku 400000 x 0.0025 = 1000 dzieci. Gdyby ten test kosztował 200 zł, to w przeliczeniu na wyjściowe dziecko jest to 50 gr. Gdyby 2000 zł, to będzie to 5zł (a więc podwojenie założonej arbitralnie kwoty 5 zł za pierwsze badanie). Przypuszczam, że koszt odczynników nie przekracza 20-30 zł, ale nie wiem, jaką metodą chcą się posłużyć badający? Tego typu badanie trzeba też chyba zrobić w duplikacie, żeby mieć pewność?

3) koszt potwierdzenia choroby badaniem klinicznym i testem potowym? - objąłby prawdopodobnie 1:2500 - 1:3800 czyli 110-160 dzieci, o ile dobrze liczę. Ten składnik kosztów można chyba pominąć.

Trudno jest w ogole okreslic koszt leczenia dzieci nie wylapanych w przesiewie gdyz w wiekszosci szpitale w ogole nie potrafia okreslic swoich kosztow

Znakomity argument. Ten sam argument można użyć dla uzasadnienia leczenia (i przesiewu) każdą metodą, prawda?

- wiadomo tylko ile kosztuje przesiew. [...]

No właśnie, ile?

Na razie mozna sie wiec opierac tylko na danych zagranicznych, np. (USA, Dauphanis) koszt niepotrzebnych badan diagnostycznych i hospitalizacji wynosil 14500$ w porownaniu do 6300$ ktore wydano na badanie przesiewowe. Z kolei koszt leczenia dziecka w dobrym stanie (rozpoznanego wczesnie) to tylko 1/10 kosztow leczenia pacejenta pozno rozpoznanego (Littlewood & Cross)

Dane te mogą być podstawą do dalszej dyskusji na temat kosztów. Jak wiadomo, opieka zdrowotna w USA jest bardzo rozwinięta (co niekoniecznie znaczy, że najskuteczniejszych - ale to osobna sprawa). Szpitale są znacznie lepiej wyposażone. Dlatego chore dziecko w USA będzie miało wykonane więcej badań i zabiegów niż analogiczne dziecko w Polsce. Zabiegi takie są również znacznie droższe - po części z powodu szerokiego zastosowania bardzo drogich urządzeń, po części dlatego, że bardzo wysokie są honoraria lekarskie (i średniego personelu też) - w porównaniu z Polską. Oficjalna służba zdrowia płaci lekarzowi w Polsce średnio kilka tysięcy miesięcznie (łącznie z dyżurami), szeregowy lekarz amerykański zarabia jakieś 10x tyle albo i więcej. Trzy dni pobytu na oddziale Intensywnej Terapii kosztowały mojego znajomego 35 000 dolarów w roku 1994 (załóżmy, że jest to ekwiwalent 140_000_ zł). To jest tyle, ile w Polsce musi wystarczyć ROCZNIE na leczenie KILKUSET osób. To może komuś pomoże uświadomić sobie różnicę w kosztach opieki medycznej w Polsce i USA. Dlatego sądzę, że koszty niepotrzebnych badań oraz hospitalizacji wynikających z nierozpoznania choroby będą w polskich warunkach znacząco niższe, i choć jest to właściwie równoznaczne z gorszym leczeniem tych dzieci, to jest to fakt wynikający z realiów ekonomicznych.

Oczywiście również koszt badań przesiewowych będzie w Polsce niższy (niższe koszty płac personelu - za to powiększy się koszt odczynników). To, ile będą kosztować, wiedzą zwolennicy, i liczę na to, że powiedzą.

Nie jest natomiast jasne, jaka będzie relacja kosztów leczenia przy wczesnym i późnym rozpoznaniu choroby - przypuszczam, że z powodu barier finansowych późno rozpoznana choroba nie jest w Polsce leczona na takim poziomie, jak w USA, a co do leczenia wcześnie rozpoznanych przypadków, nie mam zdania, bo nie wiem, jak są w Polsce leczone.

Natomiast propozycja wprowadzenia techniki przesiewowej musi być poparta konkretną propozycją dalszego postępowania z osobami, u których wykryje się chorobę. Inaczej badanie przesiewowe będzie wyrzucaniem pieniędzy w błoto. Zatem chorym dzieciom trzeba będzie zaproponować konkretne postępowanie lecznicze. Jakie ono będzie? Jakie by nie było, oznacza to przeznaczenie na to DODATKOWYCH środków - oszczędności z wczesnego leczenia (o ile istnieją) pojawią się dopiero za parę lat. Nie jest to co prawda koszt przesiewu, ale jest to realnie ponoszony koszt związany z wprowadzeniem przesiewu.

Tych wszystkich kwestii RG nie przedstawił, a jedynie ograniczył się do zbijania kwot podawanych przez TW (będących cytatami z CZ i MM). Mogę na razie podsumować, że wygląda na to, że o kosztach tych ma RG bardzo nikłe pojęcie albo też z premedytacją je ukrywa.

Leszek

Re: mukowiscydoza | Lech Trzeciak, 05-10-2001, 18:07

Michal Milewski wrote:

Przy tej stosunkowo malej liczbie przebadanych osob (tzn. tych trafionych) trudno jest mowic o statystycznej analizie rozkladu mutacji
Liczba pacjentow z dwoma mutacjami delF508 wynosi przy tym 56% (14/25). Tymczasem wczesniejsze badania, przeprowadzone na ogolnopolskiej grupie blisko 600 chorych na CF (Polski Rejestr Mukowiscydozy), wykazaly ze jedynie 35,4% chorych ma dwie mutacje delF508, a czestosc tej mutacji wsrod wszystkich zmutowanych allelow genu CFTR wynosi 56,4%. Jaki z tego wniosek? Wedlug mnie taki, ze badanie przesiewowe wykrywa glownie klasyczne (ciezsze) przypadki (zwiazane miedzy innymi z wystepowaniem "silnej" mutacji delF508), natomiast nie pozwala na skuteczna identyfikacje przypadkow nieklasycznych (lzejszych), zwiazanych z wystepowaniem rzadszych (lub raczej rzadziej identyfikowanych) mutacji.
Ten wniosek moze byc takze poparty innym obliczeniem. Nie mam niestety danych na temat populacji wyjsciowej objetej pierwszym etapem badan, ale drugi etap obejmowal ok. 120 000 noworodkow
[no proszę, jak ładnie trafiłem z oszacowaniem tej liczby - LT]

Zidentyfikowano wowczas 24 osoby z przynajmniej jedna mutacja delF508. Zalozmy (na wyrost), ze wszyscy z nich maja CF, oraz ze nie wiecej niz 10% chorych (zidentyfikowanych przesiewem) nie ma mutacji delF508. Mozna by wowczas przyjac, ze wsrod tych 120 000 noworodkow bylo gora 26 chorych z CF, co daje czestosc choroby 1:4600, gdy tymczasem przyjmuje sie, ze czestosc ta wynosi 1:2500 (co wskazywaloby, ze gubi sie blisko polowe chorych).
GUBI SIE 50% CHORYCH? no, no!

I to wlasnie swiadczy o tym, ze badanie przesiewowe jest "dziurawe". Jesli wsrod diagnozowanych w klasyczny sposob chorych jest jedynie 77% osob z delF508, a wsrod osob wykrytych przesiewem jest ich 96%, to jest bardzo prawdopodobne, ze przesiew ten jest wysoce niedoskonaly, bo chyba trudno zakladac, ze klasyczna diagnoza ma tendencje do "przegapiania" przypadkow z delF508 (jesli juz, to dotyczyc to moze mutacji "slabych", o czym wspomnial juz Czarek).

Ja juz slyszalem o kilku takich przypadkach, u ktorych w dodatku zidentyfikowano obie mutacje.
Też tak to widzę, chociaż nie dysponowałem nawet ułamkiem tych danych, które ma MM. Stąd prosty wniosek: jeżeli Ryszard nie ma DORBEJ odpowiedzi merytorycznej na to, co pisze Michał i co podejrzewam ja, to jego poparcie MERYTORYCZNE jest absolutnie niewiarygodne - żeby nie powiedzieć dosadniej. Czekam na ripostę merytoryczną, a nie połajanki o szczęściu dzieci i niemerytorycznych oponentach.

Leszek

Re: mukowiscydoza | Ryszard Glab, 05-10-2001, 18:19

Lech Trzeciak wrote:
Ryszard Glab wrote:

Może nie zrozumiałem do jakich danych się odnosisz, ale nie widzę, skąd Twoja pewność, że mutacje delF508 dotyczą 90% dzieci.

1) ile dzieci zbadano? jak podał Cezary, podejrzewana częstość choroby jest 1:3800 (w innych populacjach zdaje się 1:2500?) - czyli dla wykrycia 43 mutacji zbadano 110-160 tys. dzieci ? Które to województwa?
43 dzieci wykryte w badaniu przesiewowym. W okresie pilotazu (1999r) przebadano prawie 86 tys dzieci - wykryto 14 przypadkow CF co daje częstość 1 : 6000. Badania rozpoczeto w maju 1999 - czesc bibul byla badana (test IRT) kilka miesiecy po pobraniu probki krwi. W okresie wdrożenia (styczen 2000 - marzec 2001) przebadano 123 tysiące - wykryto 29 przypadkow CF co daje czestosc 1 : 4250. Badania byly prowadzone na biezaco. Badaniami objeto wszystkie noworodki z terenu wojewodztw: warminsko-mazurskie, podlaskie, mazowieckie i lubelskie. Wsrod tych 43 dzieci az 39 dzieci mialo conajmniej jedna mutacje delF508 (25 dzieci del508/delF508 oraz 14 dzieci delF508/inna).

2) Piszesz "Jak do tej pory nie ma sygnalow ze przez ostatnie dwa lata zostalo zgubione dziecko z CF z badanej populacji" - jak skuteczny jest wasz system zgłaszania przeoczonych CF?
W Instytucie Matki i Dziecka jest centrum leczenia mukowiscydozy tak samo jak i laboratorium przesiewowe. Tylko dwa osrodki w Polsce wykonuja badania genetyczne (IMiD i Poznan). Wiekszosc lekarzy zajmujacych sie leczeniem mukowiscydozy wie o prowadzonych badaniach (conajmniej dwie konferencje z ich udzialem). Gdyby zgubiono dziecko to niewatpliwie dotarlo by to do nas.

3) Piszesz: "Sredni wiek dziecka zdiagnozowanego klasycznie to: 38 miesiac zycia w osrodku warszawskim i 58 miesiac w osrodku gdanskim czyli 3 i 5 lat". Jaki odsetek chorych przeoczonych w badaniach przesiewowych uzyska kliniczne rozpoznanie choroby w ciągu pierwszych 2 lat? (bo nie macie żadnych sygnałów - czy dlatego, że nie przeoczono nikogo, czy też dlatego, że na postawienie rozpoznania u przeoczonych chorych trzeba więcej niż 2 lata?
Jest to wiek sredni. Rozrzut jest od 1 miesiaca do 13 lat. Niestety nie mam rozkladu wieku stad nie podam jaki procent moze byc wykryty przed uplywem trzech lat.

4) mam nadzieję, że zgodzisz się także, że 43 przypadki to grupa niewielka, więc wnioski co do typu mutacji w Polsce, wyciągane na podstawie takiej grupy, są obarczone istotnym marginesem błędu. Chyba że rzeczywiście test nie przeoczył żadnych mutacji, a w to na razie nie wierzę.
Badania te jednak obejmuja 100% populacji w tych wojewodztwach - rodzi sie tam 1/4 noworodkow. Na podstawie braku roznic w czestosci wystepowania fenyloketonurii mozna przyjac rowniez brak roznic w czestosci wystepowania CF zaleznie od regionu kraju.

Pozdrawiam, Ryszard

Re: mukowiscydoza | Lech Trzeciak, 05-10-2001, 18:27

Dziękuję za te wyjaśnienia, jednak zupełnie nie odpowiadają one na zarzuty, które miałem, a które bardzo dobrze ujął Michał.

[proszę nie sądźcie, że ustawiam się po stronie Michała - akurat w tej sprawie jego list jest lepszy od mojego, a do tego samego zmierzałem]

Leszek

Re: mukowiscydoza - koszty | Tomasz Wegrzanowski, 05-10-2001, 19:00

In article , Ryszard Glab wrote:
Potem moze byc taniej, gdyz odczynniki do IRT kupowane beda w drodze publicznego przetargu (podobnie jak odczynniki do testow w kierunku hipotyreozy i fenyloketonurii). 400tys. oznaczen w ciagu roku jest znakomitym argumentem przetargowym do zbijania ceny. Nie ma potrzeby zakupow dodatkowego sprzetu do wykonywania IRT. Istniejace 8 osrodkow przesiewowych moze wystartowac z testami prawie z marszu.
W Polsce raczej argumentem do rozstrzygniecia przetargu pod stolem :(

Re: mukowiscydoza - koszty | Ryszard Glab, 05-10-2001, 20:37

Lech Trzeciak wrote:

Ile? Pamiętaj, że podanie tej kwoty może oznaczać, że Twój ośrodek dostanie na te badania tyle właśnie pieniędzy. Mówisz, że już raz przerabialiśmy finansowanie badań przesiewowych z kas chorych - ile wtedy dostaliście na pacjenta?

Może zatem powinniśmy to podsumować: jakie badania będziemy prowadzić i ile one będą kosztować?
MZ w roku 2000 na badania przesiewowe w kierunku hipotyreozy i fenyloketonurii przekazalo 18.48zl na dziecko. Na badania w kierunku CF przekazano 6.60zl na dziecko. Podane "mniej niz 12zl" dotyczy tylko kosztow laboratoryjnych - przepraszam, ta kwota uzywana jest do wewnetrznych rozliczen miedzy osrodkami wiec podalem ja automatyczne "z pamieci". Kwota 18.84 obejmuje wszystko, tzn. odczynniki (ok. 50%) oraz wlasnie koszty laboratoryjne (place, biezace wyposazenie, amortyzacja sprzetu, itp). W przypadku mukowiscydozy koszt jest mniejszy gdyz test IRT jest wykonywany na tym samym sprzecie co test w kierunku fenyloketonurii - koszt odczynnikow to ok. 50% tej kwoty. Dane oficjalne z konferencji prasowej z kwietnia tego roku.

- Skoro ten test jest "pilotażowy", to co potem i ile będzie to kosztować? Tu z listów dotychczasowych nie wyłania się jednolity obraz.
Potem moze byc taniej, gdyz odczynniki do IRT kupowane beda w drodze publicznego przetargu (podobnie jak odczynniki do testow w kierunku hipotyreozy i fenyloketonurii). 400tys. oznaczen w ciagu roku jest znakomitym argumentem przetargowym do zbijania ceny. Nie ma potrzeby zakupow dodatkowego sprzetu do wykonywania IRT. Istniejace 8 osrodkow przesiewowych moze wystartowac z testami prawie z marszu.

wg RG:

przykro mi, nie doszukałem się.
Czego? Oszacowania procentu wykrywanych dzieci z CF? Jesli tak to moge podac 90% - na podstawie rejestru prowadzonego w IMiD. Tzn. 86% dzieci w tym rejestrze mialo conajmniej jedna mutacje delF508.

A więc po IRT byłby jakiś kolejny genetyczny test przesiewowy (ograniczony do wąskiej grupy: 0.25% wyjściowej populacji, czyli prawdopobnie ~400 dzieci w tych 4 województwach albo ~1000 dzieci w Polsce)?
Gwoli scislosci - test IRT nie jest testem genetycznym.

Jak więc widać, koszty badań przesiewowych nie są znane, gdyż możliwe są modyfikacje progu odcięcia przy kolejnym etapie przesiewu, a to zwiększy lub zmniejszy liczbę badanych w dalszej fazie. Ponadto nie ustalono, czy badać jeden wariant, czy kilka, czy kilkanaście (koszty rosną dość proporcjonalnie). Na marginesie: skoro są testy dostępne handlowo, to ile kosztuje taki test? 12 złotych? Specjalnie się wyzłośliwiam, bo żadna inna kwota nie padła.
Koszt badania IRT jest staly. Koszt badania genetycznego zalezy od liczby wykrywanych mutacji. Wedlug danych ktorymi dysponuje (European Journal of Human Genetics, Wrzesien 2000) test na 5 oznaczen wykrywajacy jedna mutacje kosztuje od 10 do 20 Euro. Tak wiec przyjecie ceny 100zl za oznaczenie wydaje sie kwota realna i niezanizona.

Znakomity argument. Ten sam argument można użyć dla uzasadnienia leczenia (i przesiewu) każdą metodą, prawda?
Oznacza to tylko ze wszelkie argumenty o oplacalnosci/nieoplacalnosci finansowej wszesnego rozpoznania CF sa malo wiarygodne w polskich warunkach.

Pozdrawiam, Ryszard

Re: mukowiscydoza - koszty | Ryszard Glab, 05-10-2001, 21:31

Lech Trzeciak wrote:

Ile? Pamiętaj, że podanie tej kwoty może oznaczać, że Twój ośrodek dostanie na te badania tyle właśnie pieniędzy. Mówisz, że już raz przerabialiśmy finansowanie badań przesiewowych z kas chorych - ile wtedy dostaliście na pacjenta?
Przepraszam, zapomnialem odpowiedziec na ten fragment: przyslowiowa aczkolwiek bardzo realna JEDNA zlotowke za obydwa badania (kasy lubuska i wielkopolska)

Pozdrawiam, Ryszard

Re: mukowiscydoza | Cezary Zekanowski, 06-10-2001, 01:21

Witaj Michale (oraz pozostali, znudzeni czytelnicy)!

Jak rozumiem przenieslismy sie z tematu zasadniczej zasadnosci testu IRT (jest stosowany w wielu krajach, wydaje sie oplacalny - tego zdaje mi sie nikt w dyskusji nie podwazyl), na grunt Polski. Czyli dyskusja o tym czy wykonanie jego w naszych warunkach jest dobre.

Jak rozumiem opierasz sie na pracy dostepnej np. w: www.mp.pl/muko/nauka/tem01.htm

Otoz

Czy u wszystkich chorych wylapanych w pilotazu znaleziono przynajmniej jedna mutacje? Piszesz, ze w pierwszym etapie badan analizowano probki od 170 osob (wyselekcjonowanych na podstawie wyniku IRT) stosujac komercyjny test na 8 mutacji. CZy wszystkie te osoby maja rozpoznanie CF? Jak rozumiem nie. Czy wszystkie osoby zidentyfikowane w przesiewie maja przynajmniej jedna mutacje? Czy jest jakas grupa CF+ lecz bez mutacji? Pytam dlatego, bo potem podajesz wyliczenia procentowe dla grupy 576 chorych, sposrod ktorych u 74 nie znaleziono zadnej mutacji. Zatem 35.4% homozygot delF508/delF508 tylko dla calej grupy. Jesli odliczysz owe 74 osoby z klinicznym rozpoznaniem CF a nie zdiagnozowane genetycznie, to procent homozygot wynosi 40.6%.

Wydaje mi sie mi sie, ze osoby "bez mutacji" w obu grupach znacza co innego. Wszystkie dotad poszukiwania mutacji w IMiD byly prowadzone na grupach zdiagnozowanych klinicznie. W najgorszym razie z niewielka podgrupa: CF watpliwy, gdzie nie znajdowano mutacji: moze to wlasnie te postaci bardzo lagodne? Bo w postaciach atypowych znajdowano jedna.) (Oczywiscie nadal zasadne pytanie skad roznica w czestosci homozygot.)

Autorzy powyzej zacytowanej pracy pisza: "Przeprowadzono analize danych zawartych w Polskim Rejestrze Mukowiscydozy pod katem wynikow badan molekularnych populacji chorych na mukowiscydoze zyjących obecnie w Polsce. Wykazano, ze znacząca grupa zarejestrowanych chorych, az 33%, nie została poddana badaniom molekularnym. Proba analizy tej obserwacji zostanie przeprowadzona w innej pracy." W zwiazku z tym czy widzisz mozliwosc porownywania obu grup?

Nastepnie: obie grupy zostaly dobrane w zupelnie rozny sposob, z dwoch roznych koncow. Grupa PRM byla uprzednio zdiagnozowana klinicznie jako CF. W przypadku grupy z badan przesiewowych jest to probka populacyjna.

Wydaje mi sie, ze zadna z mutacji 8 poszukiwanych testem Innolipa oraz 2 dodatkowo "na piechote" w grupie 170 osob nie jest mutacja lagodna. Moze wiec postaci lagodne pozostaja niezdiagnozowane genetycznie? (Patrz wyzej. Sa takze mutacje zwiazane z podwyzszonym IRT i (-) w tescie potowym: R117H, A455E, 3849+10kb i allel 5T. W prostym tescie gentycznym wychodza jako nosiciele delF508 z podwyzszonym IRT - stad np. w Szwecji i innych krajach obserwowano nadmiar heterozygot delF508, ktore po dokladniejszym zbadaniu okazaly sie posiadac druga mutacje lagodna i do badan wlacza sie np. mutacje R117H)

Wydaje mi sie tez racjonalne prowadzenie testu potowego u dzieci u ktorych nie znaleziono mutacji, a wyniki podwojnego testu IRT sa podwyzszone. Ponadto test genetyczny jest jedna z mozliwosci zawezania grupy badanej. Na poczatku robiono tylko test potowy. Teraz mysli sie o bialku PAP. To ze nie znalazo sie mutacji nie musi swiadczyc o niezweryfikowaniu diagnozy CF.

Pisales, ze nie bylo dokladnych badan czestosci CF w Polsce - moze to jest kolejna z przyczyn roznicy wynikow. Nie umiem tego ocenic.

Kolejna sprawa: czy wszystkie homozygoty delF508 zidentyfikowane w przesiewie za pomoca PCR z plam krwi byly potwierdzone z krwi obwodowej? Gdy kiedys bawilem sie przy sekwencjonowaniu w izolacje DNA z plam, mialem pewne problemy.

Test IRT jest zlozony i obejmuje: ITR, delF508, w przypadku (+) czyli wykryciu przynajmniej jednej mutacji: kontakt z lekarzem i test potowy (Wisconsin).

W Australii IRT, delF508, jesli wykryto 1-2 allele test potowy; gdy wartosci posrednie lub wyzsze i jedna delF508, poszukiwano innych mutacji. Rowniez dzieci z podwyzszonym IRT bez mutacji (lecz z objawami klinicznymi sugerujacymi CF) byly wlaczane do badan testem potowym. Podobnie dzieci z nie podwyzszonym IRT lecz historia rodzinna CF. W Australii niezaleznie od niekonsekwencji w stosowaniu testu potowego, uzyskiwnaiu wynikow niepewnych - stanowil od dla lekarza oceniajacego istotna wskazowke.

Czulosc testu zalezy od dokladnej standaryzacji IRT i czestosci mutacji. IMHO badanie 1 mutacji w warunkach polskich to za malo. W Szwecji: delF508 68.3% czyli przynajmniej jedna delF508 znajdowana u 90% chorych. W Polsce podobny odsetek dawaloby poszukiwanie 4-5 najczestszych mutacji O standaryzacji zas nie wiem nic.

Mnie wydaje sie tez wazny element kontaktu z lekarzem grupy dzieci o podwyzszonym ryzyku CF. Test genetyczny nie jest w moim rozumieniu rozstrzygajacy, lecz pomocniczy.

Piszesz, ze wiesz o przynajmniej 2 dzieciach nie zidentyfikowanych w tescie (o genotypie homo delF508) czy znaczy to, ze doliczajac te dzieci czestosc homozygot jeszcze bardziej rosnie? Czyli, ze spodziewasz sie jeszcze wiecej nie wykrytych przypadkow (delF508?inna silna)? W pewnym miejscu sugerowales (opierajac sie na czestosci 1:2500), ze test przepuszcza 50% przypadkow CF. Wydaje mi sie, ze jezeli tak jest, to w ciagu roku-dwu (a moze nawet juz) zostanie to zweryfikowane empirycznie. I zapewno mozna bedzie sie spodziewac paru procesow z powodztwa cywilnego.

Pozdrawiam serdecznie Czarek

Re: mukowiscydoza | Cezary Zekanowski, 06-10-2001, 03:11



Policzmy na spokojnie: wedlug opublikowanych dotychczas badan, przeprowadzonych na populacji polskich chorych z CF, wynika, ze badajac najczestszych 10 mutacji w CFTR mozna wykryc ok. 68 % zmutowanych allelow (inne znane mutacje sa tak rzadkie, ze ich analiza nie zmienilaby znaczaco tej liczby).
Czyli ok. 70%. Pacjentow z Polskiego Rej Mukowisc. u ktorych zidentyfikowano jedna lub dwie mutacje jest 87.2% z tego 1 lub dwie delF508 77.4% Nie zidentyfikowano u 12.8% chorych z CF.

Wychodzac z prawa H-W, mozemy zalozyc, ze jestesmy w ten sposob zdolni zidentyfikowac ok. 46% chorych
Nie zidentyfikowac - zgenotypowac. Utozsamiasz znalezienie obu mutacji (weryfikacje genetyczna) z weryfikacja kliniczna.

Re: mukowiscydoza | Cezary Zekanowski, 06-10-2001, 12:55

Zastanawiam sie jeszcze nad jednym, czy roznice w czestosci mutacji nie moga wynikac z tego ze CF jest choroba smierelna. Byc moze w probce w PRM jest mniej chorych z ostrymi postaciami, z tego powodu ze nie dozyly do badania? Diagnoza, zwlaszcza kilkanascie lat temu, byla stawiana pozno lub nawet w ogole (jesli dziecko pochodzilo z malego osrodka). Wydaje mi sie, ze Michal troche za bardzo ufa tym wynikom. Moze sa one obciazone jakims systematycznym bledem? Nie umiem sie do tego ustosunkowac, niemniej jest to jedna z mozliwosci. Jezeli tak jest, to jak napisalem wczoraj w ciagu niedlugiego czasu bedziemy wiedzieli czy pilotowy przesiew zidentyfikowal wszystkie przypadki CF.

Powtarzam tez pytanie: czy zidentyfikowano i ile w przesiewie dzieci u ktorych klinicznie rozpoznano CF (na podstawie IRT, testu potowego i badania lekarskiego), a nie znaleziono mutacji (zwlaszcza w badaniu na 10 mutacji).

I jeszcze wracajac do oplacalnosci. Nie twierdzilem, ze w stosunku do przesiewu nalezy odstawic kryteria oplacalnosci ekonomicznej. Tylko, ze kryteria te nie moga byc we wszystkich przypadkach stosowane z jednakowa moca. Wydaje mi sie ze wile problemow spoleczno-politycznych ostatnich lat wynikalo z zachwiania tej zasady: w stosunku np. do strefy nomenklaturowej czy wielkich afer rachunek ekonomiczny nie mial wielkiego znaczenia. W innych sprawach np. placach budzetowki, prywatyzacji wielu zakladow - zasady ekonomii stosowano az nazbyt rygorystycznie. Jeszcze raz powtorze, Adam Smith nigdy nie sadzil, ze "niewidzialna reka rynku" moze regulowac wszystkie sfery zycia. Nie uwazal tez, ze moze dzialac w abstrakcji od kulturalnego i etycznego srodowiska. Globalizacja nie wynika bezposrednio z jego idei. Ale to temat na inna opowiastke

Pozdrawiam Czarek

Re: mukowiscydoza | Ryszard Glab, 06-10-2001, 19:40

Michal Milewski wrote:

Wydaje mi sie, ze nie masz racji. Wlasnie liczby dotyczace mutacji i genotypow identyfikowanych w badaniu pilotazowym swiadcza o tym, ze
OK, nie bede sie spieral co do definicji przypadkow klasycznych, gdyz nie jestem ani biologiem ani lekarzem. Chcialem jednak pokazac ze ograniczenie sie tylko do badania mutacji delF508 nie oznacza automatycznie ze niewykrywani beda chorzy z innymi mutacjami.

dostep do dokladnych wynikow analizy mutacji (ktore roznia sie nieznacznie od podanych powyzej, ale jesli bedziesz mial jakies zastrzezenia, to pewnie uda sie nam to wyjasnic) otrzymanych w ramach tego pilotazu, to posluze sie wlasnie nimi.
Zwroc uwage ze do badan genetycznych przekazywane byly rowniez probki dzieci kierowanych z innych osrodkow przesiewowych ktore nie wykonywaly testu IRT. Roznica jest zapewne w definicji gdzie konczy sie okres pilotazowy, niemniej oficjalne dane podsumowujace badania w okresie 1999-marzec 2001 sa nastepujace:

delF508/delF508 = 25 chorych = 58.1% delF508/inna = 14 chorych = 32.6% inna/inna = 4 chorych = 9.3%

(inna/inna obejmuje przypadek N1303K oraz przypadki gdzie nie znaleziono mutacji delF508 a potwierdzenie uzyskano testem potowym). Daje to laczna czestosc (209148/43) 1:4860 W okresie wdrozenia (od 2000 roku) laczna czestosc to (123438/29) 1:4256

Przy tej stosunkowo malej liczbie przebadanych osob (tzn. tych trafionych) trudno jest mowic o statystycznej analizie rozkladu mutacji, ale mysle, ze mozna wyciagnac stad jakies wstepne wnioski. Wlasciwie trudno jest tutaj powiedziec, ile osob z CF zidentyfikowano w ten sposob. Na pewno mozna do grupy CF zaliczyc dzieci, u ktorych zidentyfikowano obie mutacje, natomiast trudno powiedziec cos konkretnego o tych przypadkach, gdzie wykryto tylko jedna mutacje. Prawdopodobnie wiekszosc z nich, to takze CF, ale bez dodatkowej analizy (badanie kolejnych mutacji, lub test chlorkowy), nie mozna w tym momencie postawic diagnozy, gdyz moga to byc jedynie zdrowi nosiciele choroby (ten istotny problem poruszyl juz wczesniej Czarek).
Problem jest w tym ze genetycy uwazaja ze test genetyczny w badaniu przesiewowym sluzy do diagnozowania chorych. Test ten jednak sluzy tylko do ograniczenia liczby wynikow falszywie dodatnich, tzn. do ograniczenia liczby dzieci wzywanych na test potowy. Wykrywanie chorych (dwie mutacje) jest tutaj pozytywnym efektem ubocznym ktory umozliwia wczesniejsze rozpoczecie leczenia, bez oczekiwania az noworodek bedzie w wieku jednego miesiaca (wykonanie testu potowego u dziecka dwu-trzy tygodniowego jest utrudnione). Wykrycie tylko jednaj mutacji oznacza wezwanie na test potowy ktory jednoznacznie pozwala na wykluczenie/potwierdzenie choroby. W przypadku nie wykrycia jakiejkolwiek mutacji zabezpieczeniem jest powtórny test IRT z probki krwi pobranej w wieku jednego miesiaca ktory jest wykonywany dla kazdego dziecka kierowanego na test DNA.

Zalozmy jednak nawet, ze wszystkie dzieci, u ktorych znaleziono choc jedna mutacje, to przypadki CF. Wynikaloby z tego, ze czestosc mutacji delF508 wsrod wszystkich zmutowanych allelow wynosi 76% (38/50) - a nalezy pamietac, ze moze to byc liczba zanizona (z powodu przyjetego wczesniej zalozenia). Liczba pacjentow z dwoma mutacjami delF508 wynosi przy tym 56% (14/25). Tymczasem wczesniejsze badania, przeprowadzone na ogolnopolskiej grupie blisko 600 chorych na CF (Polski Rejestr Mukowiscydozy), wykazaly ze jedynie 35,4% chorych ma dwie mutacje delF508, a czestosc tej mutacji wsrod wszystkich zmutowanych allelow genu CFTR wynosi 56,4%. Jaki z tego wniosek? Wedlug mnie taki, ze badanie przesiewowe wykrywa glownie klasyczne (ciezsze) przypadki (zwiazane miedzy innymi z wystepowaniem "silnej" mutacji delF508), natomiast nie pozwala na skuteczna identyfikacje przypadkow nieklasycznych (lzejszych), zwiazanych z wystepowaniem rzadszych (lub raczej rzadziej identyfikowanych) mutacji. Ten wniosek moze byc takze
Wniosek moze byc jednak inny: Dane te wskazuja na rozna czestosc wystepowania mutacji delF508 u chorych ktorzy dozyli do wykonania testu genetycznego (srednia wieku w tej 600 osobowej grupie to 11.9 lat +- 8.4 lat) oraz w grupie noworodkow. Oznacza to ze wiekszosc noworodkow z ciezsza postacia choroby (z mutacja delF508) nie przezywa pierwszych kilku lat. Potwierdzaja to krzywe przezycia wg. Kaplana-Meiera gdzie wieku 10 lat dozywa 75% chorych. Zwroc uwage ze przynajmniej jedna mutacje delF508 znaleziono u 77% chorych z tych 600 badanych. Tak wiec 90% chorych noworodkow z conajmniej jedna mutacja delF508 nie odbiega az tak daleko od danych prezentowanych przez PGRM - i nie potrzeba tutaj zadnej zonglerki z liczbami.

noworodkow bylo gora 26 chorych z CF, co daje czestosc choroby 1:4600, gdy tymczasem przyjmuje sie, ze czestosc ta wynosi 1:2500 (co wskazywaloby, ze gubi sie blisko polowe chorych). Mozna tu miec pewne
Sumaryczna czestosc w samym roku 2000 byla 1:4470 - sumaryczna czestosc w roku 2001 (do marca) byla 1:3453. Jak widac liczba ta sie zmienia - co zreszta widoczne jest w badaniach przesiewowych hipotyreozy i fenyloketonurii. Wykrycie kilku osob wiecej lub mniej w danym roku oznacza skokowa zmiane czestosci. Nie mozna wiec wyciagac tak daleko idacych i falszywych wnioskow (o zgubieniu prawie polowy chorych) opierajac sie z jednej strony na niepewnej liczbie z jednego roku a z drugiej strony na liczbie wzietej z sufitu, ktora ktos rzucil 10 lat temu i do dzisiaj sie ja uzywa. Bardziej realnym szacunkiem liczby zgubionych dzieci moze byc siegniecie do danych australijskich: w latch 1981-1994 zgubiono 30 dzieci z ogolu 389 wykrytych chorych (uzywano tylko testu IRT). Z drugiej strony bardziej realnym szacunkiem czestosci CF w Polsce moga byc dane z osrodka gdanskiego: w 1999 roku wykryto klinicznie 5 przypadkow CF (wiek od 1 mies do 3 lata), w roku 2000 rowniez 5 przypadkow (wiek od 1 mies. do 13 lat). W tych dwoch latach w wojewodztwie pomorskim urodzilo sie ok. 50tys dzieci co daje czestosc 1:5000

Czy moglbys mi przy okazji powiedziec, czy ktores z wykrytych przesiewem dzieci ma genotyp charakterystyczny dla lagodnych przypadkow (czyli tzw. "slabe" mutacje)?
Jak juz pisalem nie jestem ani biologiem ani lekarzem - niewatpliwie informacje taka mozemy uzyskac przez przejscie sie o jedno pietro wyzej :)

I to wlasnie swiadczy o tym, ze badanie przesiewowe jest "dziurawe". Jesli wsrod diagnozowanych w klasyczny sposob chorych jest jedynie 77% osob z delF508, a wsrod osob wykrytych przesiewem jest ich 96%, to jest bardzo prawdopodobne, ze przesiew ten jest wysoce niedoskonaly, bo chyba trudno zakladac, ze klasyczna diagnoza ma tendencje do "przegapiania" przypadkow z delF508 (jesli juz, to dotyczyc to moze mutacji "slabych", o czym wspomnial juz Czarek).
Jak juz pisalem wyzej czesc chorych poprostu przegrywa w tym wyscigu o przezycie. Stad 90% chorych noworodkow jest liczba bardzo wiarygodna jesli porowna sie ja z 77% "doroslych" chorych.

Ja juz slyszalem o kilku takich przypadkach, u ktorych w dodatku zidentyfikowano obie mutacje. Sa to zapewne bardzo male dzieci i objawy byly chyba klasyczne, skoro zdiagnozowano je tak wczesnie. Ale nie znam szczegolow.
"Slyszec" nie oznacza "wykazac". Zwroc uwage, ze Zaklad Genetyki w Instytucie wykonuje badania dla dzieci z innych wojewodztw nie objetych przesiewem mukowiscydozy. Dodatkowo przesiew w roku 1999 nie objal czesci dzieci lub badanie IRT wykonano z opoznieniem.

Pozdrawiam, Ryszard

Re: mukowiscydoza | Cezary Zekanowski, 07-10-2001, 13:16

Witam niedzielnie!

Ryszard, IMHO, wyjasnil praktycznie wszystkie watpliwosci Michala. Dziekuje za przejrzysty i logiczny wywod.

Zwrocil też uwage na wazny watek: wiekszosc genetykow medycznych uznaje diagnoze molekularna za rozstrzygajaca, a tak na prawde w diagnozowaniu wielu chorob ze skladnikiem genetycznm wykrywanie mutacji jest tylko badaniem pomocniczym. Zwlaszcza gdy mozliwych mutacji jest wiele, a szuka sie standardowymi metodami jedynie kilku. Wydaje mi sie, ze to jest jeden z glownych powodow nieporozumien. Test IRT jest testem zlozonym (biochemiczno, genetyczno, klinicznym). Jak slusznie napisal Ryszard poszukiwanie mutacji ma na celu zawezenie grupy diagnozowanej, a nie diagnoze. Jesli sie w pelni okresli genotyp - to dobrze. Jesli nie znajdzie sie zadnej mutacji - to nie znaczy, ze test potowy czy lekarz w badaniu nie zdiagnozuje CF. W formularzu wyniku badania molekularnego pisze sie wtedy, ze wynik ani nie potwierdza, ani nie nie zaprzecza rozpoznaniu klinicznemu.

Tu dochodzi takze sprawa podpisywania formularza swiadomej zgody na badanie genetyczne. Mysle teraz kilka rzeczy jednoczesnie: po pierwsze test genetyczny jest integralna czescia testu IRT, zatem jego wynik nie musi byc ujawniany (w ten sposob mozna rozwiazac sprawe przypadkowego identyfikowania nosicieli rzeczywiscie jednej mutacji). Po drugie: czy nie przesadzamy z ta odmiennoscia testu DNA od innych testow do celow klinicznych? Diagnozujac np. PKU u dziecka, klasycznym testem Guthriego wskazujemy jednoczesnie ze jego rodzice sa nosicielami mutacji (zakladajac ze sa to rzeczywisci rodzice) i wskazujemy okreslone prawdopodobienstwo, ze jego zdrowe rodzenstwo rowniez jest nosicielami. Identyfikujemy tez rodzine ryzyka. Ponadto pobierajac krew na bibule, jednoczesnie pobieramy DNA - a wiec czy i w tym przypadku konieczna jest zgoda? Czy bibuly przechowywane sa w dobrze strzezonych miejscach, do ktorych dostep jest ograniczony? No i po trzecie: wiele chorób mozna diagnozowac na roznych poziomach: DNA, RNA, bialka, lipidów, reszt cukrowych, kwasow organicznych - wiele roznych czasteczek niesie informacje o stanie chorego, a takze posrednio lub bezposrednio, o genetycznym uwarunkowaniu choroby. Test DNA (zwlaszcza gdy rutynowy) nie jest niczym wiecej niz testem niezbednym lekarzowi do rozpoznania choroby i podjecia skutecznej interwencji. Moze tylko jedno: DNA jest czasteczka dosc stabilna, np. z plam krwi mozna izolowac go przez lata - nalezy wiec zadbac by po wykonaniu testu zostal albo zniszczony, albo przechowywany w bezpieczny miejscu. Mozna go bowiem wykorzystac do diagnozowania innych chorob, podatnosci na leki, czy dowolnych cech na ktore duzy wplyw ma zmiennosc genetyczna.

Ale ad rem: test IRT (zwlaszcza biochemiczne oznaczanie IRT) wymaga dokladnej standaryzacji. O tym wszyscy wiedza. Trudno mi wiec bylo uwierzyc w sugestie Michala, ze przesiew wykonywany w IMiD przepuszcza 50% chorych. W koncu badania przesiewowe (w roznej skali) w IMiD prowadzi sie np. dla PKU i innych chorob od dziesiatek lat i watpie by pozwolono sobie na taka nonszalancje (nie wspominajac zreszta o konsekwencjach).

Ciesze sie, ze Ryszard potwierdza moje intuicje o wplywie smiertelnosci w grupie PRM na czestosc delF508. Analizy wplywu wieku pacjentow na czestosc mutacji w cytowanej przez Michala pracy PRM nie podjeto.

Mysle, ze dopiero przy tak szeroko zakrojonych badaniach przesiewowych i diagnozie noworodkowej bedzie mozna okreslic rzeczywista czestosc CF.

Pozdrawiam (niekoniecznie genetycznie) Czarek



Re: mukowiscydoza | Michal Milewski, 08-10-2001, 02:46

Użytkownik Cezary Zekanowski w wiadomości do grup dyskusyjnych napisał:9pftu6$9q6$1 [at] pippin.nask.waw.pl...

Obaj jestesmy biologami molekularnymi, wiec moze nam sie wydawac, ze zdiagnozowac, to znalezc mutacje.
W przypadku CF (bo w roznych chorobach wyglada to roznie) wszystko zalezy od tego, w ktorym momencie wykonuje sie test genetyczny (analize obecnosci mutacji). Jesli mutacji szuka sie u osob, ktore zostaly juz wczesniej zdiagnozowane klinicznie, to test genetyczny sluzy oczywiscie glownie do weryfikacji diagnozy (choc nieznalezienie mutacji, lub tez znalezienie tylko jednej mutacji, nie oznaczaja wykluczenia CF!) oraz do objecia badaniami rodziny chorego (analiza nosicelstwa choroby wsrod krewnych, ewentualne badania prenatalne w przypadku kolejnych ciazy). Natomiast jesli mowa o zastosowaniu analizy mutacji wobec potencjalnie zdrowych osob (a taka sytuacje mamy w przypadku badania przesiewowego), to badanie to sluzyc ma identyfikacji przyszlych chorych, czyli chodzi tu o postawienie diagnozy presymptomatycznej. W tym wypadku, znalezienie dwoch mutacji, o ktorych wiadomo, ze zwiazane sa z wystepowaniem CF pozwala z bardzo duzym prawdopodobienstwem (bliskim 100%) stwierdzic, ze dana osoba zachoruje na CF, a wiec wynik taki pozwala postawic diagnoze. W przypadku znalezienia tylko jednej mutacji, to prawdopodobienstwo jest juz wyraznie mniejsze (osoby opracowujace projekt badania przesiewowego i zajmujace sie jego monitorowaniem powinny obliczyc jakie; oczywiscie wstepne badanie IRT zwieksza to prawdopodobienstwo, ale nie sprawia, ze osiagnie ono 100%), dlatego wynik taki nie wystarczy do postawienia ostatecznej diagnozy (choc taka diagnoza jest mozliwa po przeprowadzeniu dodatkowych badan). Oczywiscie, nieznalezienie zadnej mutacji nie oznacza w tym wypadku wykluczenia CF, co wiaze sie z otrzymywaniem wynikow falszywie ujemnych.

A to tak nie jest: wystarczy, ze test DNA zawezi grupe dzieci, ktore w badaniu np. testem potowym i badaniu
klinicznym
okaza sie CF.
Jesli analiza mutacji ma sluzyc zawezaniu grupy dzieci podejrzanych o CF, to prowadzi to w nieunikniony sposob do "gubienia" sporej liczby przypadkow CF, ktore okaza sie "negatywne" w badaniu DNA. Przykladowo, jesli analiza ogranicza sie do delF508 (a poniewaz w etapie wdrozeniowym, nastepujacym po etapie pilotazowym, zdecydowano sie na ograniczenie analizy do tej jednej mutacji, to zakladam, ze tak ma wygladac planowane ogolnopolskie badanie przesiewowe), to ten etap przesiewu bedzie teoretycznie gubic ok. jednej czwartej chorych -23% (bo tylu chorych z CF w Polsce nie ma mutacji delF508; wiem, ze nie ufasz tym liczbom, ale nie znam zadnych opublikowanych wynikow badan, ktore by je podwazaly; wroce jeszcze do tego tematu w innym poscie). W polaczeniu z nieznana mi dokladnie liczba wynikow falszywie negatywnych otrzymywanych w samym tescie IRT (liczby zacytowane przez Ryszarda pozwalaja sadzic, ze bedzie to przynajmniej 8%; czy masz Czarku dokladniejsze dane na ten temat?), oraz ewentualna zawodnoscia testu potowego u malych dzieci (czy ktos zna jakies liczby?), stanowic to moze razem dosc istotny problem.

W zasadzie, wszystkie omawiane przez nasz obliczenia i zalozenia powinny byc juz opracowane w ramach przeprowadzonego ostatnio projektu pilotazowego. Raport koncowy powinien zawierac wszystkie rozpoznane zalety i wady tego projektu, a wniosek o wprowadzenie ogolnopolskich badan przesiewowych powinien rowniez obejmowac szczegolowy plan badan i kosztorys. Poniewaz, jak widac na przykladzie prowadzonej tu dyskusji, projekt ten uwazany jest przez niektorych za kontrowersyjny, to w interesie samych projektodawcow powinno lezec udostepnianie wszystkich tych danych i zainicjowanie rzeczowej publicznej wymiany pogladow na ten temat. Najlepszym wyjsciem byloby udostepnienie tekstow wspomnianych przeze mnie dokumentow w sieci, tak abysmy mogli ocenic wszystkie zarzuty kierowane pod adresem projektu.

Takie przypadki SA wyrywane testem IRT. O to wlasnie chodzi.
Nie jestem pewien, czy w tym wypadku chodzi Ci o sam test IRT, czy o cala serie testow objetych badaniem przesiewowym (IRT, mutacje, chlorki) zmierzajaca do wykrycia chorych. Sam test IRT oczywiscie nie polega na "wykrywaniu" przypadkow CF. On pozwala jedynie na ograniczenie liczby podejrzanych o CF (z pewnymi skutkami ubocznymi zwiazanymi z "gubieniem" czesci chorych). Cale badanie przesiewowe pozwala natomiast na i d e n t y f i k a c j e znacznej czesci przypadkow CF. W tym punkcie wszyscy sa chyba zgodni. Rozumiem jednak, ze brak jest zgody co do tego, jaka czesc tych przypadkow nie jest w tym badaniu wykrywana. Czy jest to 5, 10, 20, 30, 50, czy moze 70%? Czy istnieje problem wynikow falszywie dodatnich, a jesli tak, to jaka jest skala tego problemu, i czy mozna go jakos rozwiazac? A pytanie najtrudniejsze brzmi: jakie parametry powinien spelniac taki test, aby mozna go bylo zaakceptowac do uzycia w populacyjnym badaniu przesiewowym? Jaki udzial wynikow falszywie ujemnych i falszywie dodatnich jestesmy w stanie zaakceptowac? W jakim stopniu zalezy to od innych czynnikow, takich jak koszty finansowe badan i ewentualne spoleczne koszty ich wprowadzenia lub zaniechania. Obawiam sie, ze odpowiedz bedzie zalezec nie tylko od obiektywnych uwarunkowan, ale i od subiektywnych przekonan oceniajacego, dlatego nie spodziewam sie tutaj pelnej zgody.

Dzieci identyfikwane IRT z granicznymi wynikami testu potowego prawie na pewno maja CF. Byc moze nalezy zmodyfikowac prog testu chlorkowego. W kazdym razie u dzieci takich identyfikuje sie mutacje R117H, A455E, 3849+10kb - to dane ze
Szwecji -
Massie et al J Pediatr137: 214-220.)
Jest tu jeszcze jeden problem, ktory nalezy przedyskutowac. Wymieniona przez Ciebie mutacja A455E jest, o ile dobrze pamietam, zwiazana z niewydolnoscia trzustkowa przy jednoczesnym braku objawow plucnych. Jak wyglada sprawa wynikow testu IRT u chorych z CF, ktorzy nie wykazuja niewydolnosci trzustkowej, natomiast maja charakterystyczne objawy plucne (plus podwyzszone chlorki w pocie)? Czy wyniki IRT u pacjentow PS i PI sa podobne, a jesli nie, to czy istnieje zwiazana z tym mozliwosc uzyskiwania wynikow falszywie negatywnych? Niewydolnosc ukladu oddechowego jest glowna przyczna smierci u pacjentow z CF, wiec nie jest to kwestia bez znaczenia.

CF, jak pisalem, moze dla lekarza nawet przez 10 lat pozostawac tajemnica.
Tylko czy sa jakies dowody na to, ze te bardzo pozno diagnozowane przypadki CF (zazwyczaj dosc lagodne) sa identyfikowane w badaniu przesiewowym?

Zalecenia sa takie by wykrywac jedna (delF508) lub kilka mutacji klasycznych (ciezkich), najczestszych w danej populacji. W
Szwecji 3
mutacje Schaedel et al Clin Genet 1999: 56: 318-322 (co daje 90%
chorych z
CF co najmniej z jedna delF508, lub co najmniej 97.6% niosacych co
najmniej
jedna delF508, 394delTT lub 3659delC - w Polsce moznaby podobnie).
Nie zapominajmy, ze czestosc mutacji delF508 w Polsce jest nizsza niz w krajach skandynawskich (w tym i w Szwecji), czy anglosaskich. Ma to oczywiscie znaczenie w przypadku oceniania zasadnosci przeprowadzania analizy mutacji w badaniu przesiewowym. Opublikowany w zeszlym roku artykul pt. "Recommendation for quality improvement in genetic testing for cystic fibrosis" (przygotowany przez European Concerted Action on Cystic Fibrosis) zaleca np., aby analize taka przeprowadzac jedynie w tych populacjach, w ktorych czestosc badanych mutacji wynosi lacznie ponad 80%. Nie ma jak na razie danych sugerujacych, ze projektowane badanie przesiewowe w Polsce jest w stanie ten warunek spelnic (choc oczywiscie jest to warunek w duzym sensie umowny).

Diagnostyka molekularna nie jest metoda absolutna, choc niektorzy
genetycy
tak uwazaja.
:-) Nie znam genetyka, ktory by glosil podobne poglady. Skoncentrujmy sie Czarku na konkretach, bo inaczej zabrniemy w jakiejs dyskusji, w ktorej juz nikt nie bedzie pamietal o co chodzilo na poczatku .

W ogolnym rozrachunku (koszty leczenia, koszty spoleczne w postaci
rent,
zasilkow, absencji w pracy rodzicow etc itd itp) mysle, ze sie oplaca.
Tylko, zeby przekonac do tego innych (w tym decydentow), trzeba przedstawic konkretne, wiarygodne kalkulacje przeprowadzone miedzy innymi na podstawie oceny wydatkow naszej sluzby zdrowia oraz wynikow badania pilotazowego. Mam nadzieje, ze obliczenia te zostaly juz wykonane (bo inaczej trudno byloby sobie wyobrazic uzasadnienie proponowanego projektu badania przesiewowego, co slusznie zauwazyl wczesniej Leszek), wiec nalezy je tylko ujawnic.

Wychodza oni z zalozenia, ze w naszej sytuacji
ich
To dosc dowolne twierdzenie, zwlaszcza w swietle tego, co napisalem (i
tego
co mozna znalezc w literaturze).
Nie wiem, czy Twoja uwaga odnosi sie do kwestii "radykalnej zmiany sytuacji chorych" czy raczej "ich skutecznej identyfikacji". Jesli chodzi o to pierwsze, to musi to byc w duzym stopniu ocena subiektywna, wiec pozwolmy, zeby kazdy ocenil to tak jak czuje. Sadze, ze trudny do podwazenia jest fakt korzystnego wplywu wczesnej diagnozy na poprawe jakosci zycia chorych (a przynajmniej niektorych z nich). Jednak ocena skali tej poprawy jest juz sprawa dyskusyjna, przy czym wydaje mi sie, ze okreslenie tej poprawy jako "radykalnej" (co mogloby miec zastosowanie np. w przypadku calkowitego wyleczenia chorych, lub chociazby zlikwidowania smiertelnosci) jest w tej sytuacji raczej nieuzasadnione.

Natomiast sprawa skutecznosci identyfikacji chorych jest juz bardziej wymierna, i, moim skromnym zdaniem, zarzuty dotyczace ewentualnego "gubienia" przez przesiew osob chorych i przypadkowego identyfikowania zdrowych nosicieli jako chorych sa zasadne, i nalezy sie tylko zastanowic jaka jest skala tych problemow, i w jakim stopniu wady te wplywaja na ogolna ocene proponowanych badan przesiewowych.

ktore
wynikajace
wydatki
Skad ta wiedza?
Musialbym sie zapytac owych "przeciwnikow" przesiewu, ktorych poglady referowalem. Postaram sie sprawdzic, na jakie dane moga sie powolywac.

O ile wiem coraz wiecej instytyucji opiniujacych wypowiada sie za wprowadzeniem takich programow do rutynowych testow pourodzeniowych.
Jednak odzywaja sie tez glosy przeciwne (w tym glosy konkretnych podmiotow krytykujacych polski projekt), i trudno je po prostu lekcewazyc. Zadalem sobie troche trudu i przejrzalem w PubMedzie abstrakty (na wiecej nie mialem czasu) ostatnich publikacji na ten temat. Wielu autorow dostrzega zarowno plusy jak i minusy przesiewu prowadzonego w oparciu o IRT i analize mutacji, dlatego czesto zalecana jest ostroznosc i dosc powszechne jest oczekiwanie na wyjasnienie spornych kwestii dopiero po zakonczeniu dlugoletniego monitiorowania badan pilotazowych rozpoczetych w roznych krajach. Dosc powszechna jest opinia, ze nie udalo sie dotad w zadawalajcy sposob przedstawic rachunku kosztow i zyskow zwiazanych z wprowadzeniem takich badan na skale populacyjna (np. brak badan z zastosowaniem odpowiedniej grupy kontrolnej). Dosc popularny jest tez poglad, ze o ile korzysci wynikajace z wprowadzenia przesiewu nie zostaly jednoznacznie dowiedzione, to nie ma tez wynikow wskazujacych wyraznie na negatywny wplyw przesiewu na funkcjonowanie dzieci i ich rodzin.

Wiele zalezy tez od czestosci wystepowania CF. W Polsce jest wieksza niz w Wisconsin.
Jaka jest czestosc CF w Wisconsin?

Nie bardzo rozumiem drugiej czesci powyzszego akapitu - wlasnie kwestie spoleczne, psychologiczne, medyczne przede wszystkim budza stosunkowo
malo
watpliwosci.
Sadze, ze to nie jest takie oczywiste. Przeciez sam wspominales chociazby o problemach zwiazanych z ewentualnymi przypadkami blednego diagnozowania nosicieli. I powtorze raz jeszcze: Problemem spolecznym jest takze kwestia optymalnego wykorzystania publicznych pieniedzy. Gdyby kwestia ta bylaby nieistotna, to dlaczego nie wprowadzic np. sekwencjonowania calego genu CFTR u osob "pozytywnych" w tescie IRT? Przeciez to pomogloby zidentyfikowac wielu chorych z rzadkimi mutacjami, dla ktorych wczesna diagnoza moglaba by miec przeciez takie samo znaczenie, jak dla pozostalych. Sam namawiales do szerszego spojrzenia na caly ten problem, wiec zdajesz sobie chyba sprawe z tego, ze nie chodzi tu o wbor miedzy finansowaniem przesiewu a wyrzuceniem pieniedzy do smietnika, a raczej wybierac tutaj trzeba miedzy roznymi opcjami wydatkowania publicznych pieniedzy, tak aby odbylo sie to z mozliwie najwieksza korzyscia dla spoleczenstwa. Przykladowo, czy gdybys mial wybierac miedzy finansowaniem przesiewu na CF i wydaniem tych samych pieniedzy na wyposazenie wszystkich karetek pogotowia w nowoczesny sprzet ratujacy zycie ludzkie, tak latwo byloby Ci podjac decyzje. Nie traktujmy wiec tego sporu jak walki Dobra ze Zlem, ale jak naturalna w cywilizowanym kraju dyskusje nad sposobem wydatkowania publicznych pieniedzy.

Kwestia najpowazniejsza to czy jest to test wystarczajaco czuly i niezawodny. O ile wiem sa teraz proby wlaczenia dodatkowo badania
poziomu
bialka zwiazanego z zapaleniem trzustki - PAP (Barthellemy et al Arch Pediatr (2001) 8: 275-81), które jest podwyższone w przypadku CF. Test wygladałby nastepujeco: najpierw badanie poziomu PAP, potem IRT, na
koncu
test potowy. Unikaloby sie testu DNA (poor, little guys!), co
eliminowaloby
z mety kontrowersje zwiazane z wykrywaniem zdrowych nosicieli jednej
mutacji
CFTR.
Czy tak wlasnie ma wygladac projekt ogolnopolskiego przesiewu? Jesli tak, to dlaczego marnujemy tutaj czas omawiajac szczegoly analizy mutacji? Moze ustalmy najpierw, jak wyglada ten aktualny projekt i jakie jest jego uzasadnienie. To sa podstawy, bez ktorych trudno cokolwiek oceniac.

A tak BTW: skad ta Bialorus?
Radomyska B., (2001) Med. Wieku Rozwoj., 5(1):95

Pozdrowienia,

Michal

Re: mukowiscydoza [OT] | Michal Milewski, 08-10-2001, 02:46

Użytkownik Ryszard Glab w wiadomości do grup dyskusyjnych napisał:3BBC864F.B78679BA [at] imid.med.pl...

Coz, na demagogiczne argumenty mozna odpowiedziec tylko demagogia.
Bo
czymze innym jest "wyobrazenie celow o bardziej wymiernych efektach"?
Mysle, ze mozna to dosc latwo sprawdzic. Wystarczy zadac na grupie psm nastepujace pytanie do lekarzy (i nie tylko):

Jesli mielibyscie podjac decyzje o jak najracjonalniejszym wydaniu dodatkowych kilkudziesieciu milionow zlotych rocznie na cele zwiazane z ratowaniem zdrowia i zycia ludzkiego, to na co przeznaczylibyscie te pieniadze?

Demagogicznym rowniez jest twierdzenie ze badania te nie pozwalaja
na
""skuteczna identyfikacje" chorych gdy przeczy temu juz dwuletnia praktyka badan przesiewowych w kierunku CF w Polsce.
Wszystko to oczywiscie zalezy od definicji slowa "skuteczna". Czy moglbys sprecyzowac, jak Ty rozumiesz to okreslenie?

Pozdrawiam,

Michal

Re: mukowiscydoza | Michal Milewski, 08-10-2001, 02:47

Użytkownik Cezary Zekanowski w wiadomości do grup dyskusyjnych napisał:9plen6$j51$1 [at] pippin.nask.waw.pl...

Nie zidentyfikowac - zgenotypowac. Utozsamiasz znalezienie obu mutacji (weryfikacje genetyczna) z weryfikacja kliniczna.
Genotypujemy wszystkich poddanych testowi genetycznemu. Niewykrycie mutacji to tez efekt genotypowania. Natomiast w tego typu badaniu przesiewowym znalezienie obu mutacji oznacza zidentyfikowanie chorego (a raczej przyszlego chorego, choc definicja "choroby" i "chorego" jest sprawa bardziej skomplikowna w tym przypadku).

Podrawiam,

Michal

Re: mukowiscydoza | Michal Milewski, 08-10-2001, 02:49



Użytkownik Cezary Zekanowski w wiadomości do grup dyskusyjnych napisał:9pmgte$2ke$1 [at] pippin.nask.waw.pl...

Zastanawiam sie jeszcze nad jednym, czy roznice w czestosci mutacji
nie moga
wynikac z tego ze CF jest choroba smierelna. Byc moze w probce w PRM
jest
mniej chorych z ostrymi postaciami, z tego powodu ze nie dozyly do
badania?

To moze rzeczywiscie wplynac zauwazalnie na liczbe pacjentow z delF508 w populacji chorych zdiagnozowanych klinicznie, ale watpie zeby az do takiego stopnia. Po pierwsze, zblizone czestosci mutacji obserwowano w grupie wszystkich pacjentow testowanych w IMiD (wlaczajac w to zmarlych, ktorych diagnozuje sie molekularnie dosc czesto, jako ze rodzina jest na ogol bardzo zainteresowana poradnictwem genetycznym). Po drugie, gdyby smiertelnosc homozygot z delF508 (wykazujacych bardzo czesto ciezkie objawy CF, w tym niedroznosc smolkowa towarzyszaca czesto wypadkom smiertelnym) obnizala tak znacznie ich czestosc w populacji zdiagnozowanych klinicznie osob, to nalezaloby sie spodziewac znacznego zaburzenia klasycznego rozkladu H-G na niekorzysc tych homozygot. Tymczasem przy czestosci delF508 = 56.4, czestosc homozygot powinna teoretycznie wynosic niecale 32%, a tymczasem wynosi 35,4%, czyli odwrotnie do naszych oczekiwan.

Wydaje mi sie, ze Michal troche za bardzo ufa tym wynikom. Moze sa one obciazone jakims systematycznym bledem? Nie umiem sie do tego ustosunkowac, niemniej
jest to
jedna z mozliwosci.
Jesli nie potrafimy zidentyfikowac takiego bledu, ktory w zadawalajacy sposob tlumaczylby otrzymywane wyniki, to po prostu nie mozemy przyjac takiego zalozenia.

Jezeli tak jest, to jak napisalem wczoraj w ciagu niedlugiego czasu bedziemy wiedzieli czy pilotowy przesiew
zidentyfikowal
wszystkie przypadki CF.
Mysle, ze na pelna weryfikacje potrzeba znacznie wiecej czasu. Natomiast pewne informacje bedziemy rzeczywiscie mieli juz niedlugo.

Powtarzam tez pytanie: czy zidentyfikowano i ile w przesiewie dzieci u ktorych klinicznie rozpoznano CF (na podstawie IRT, testu potowego i
badania
lekarskiego), a nie znaleziono mutacji (zwlaszcza w badaniu na 10
mutacji).

Jesli negatywny wynik analizy mutacji (po IRT) wykluczal dana osobe z testu potowego, to nie bylo zadnej szansy, zeby takie przypadki byly wykrywane przesiewem (a taka procedure stosowano chyba w badaniu pilotazowym, gdzie badano 10 mutacji).

Pozdrawiam,

Michal

Re: mukowiscydoza | Michal Milewski, 08-10-2001, 02:50

Użytkownik Ryszard Glab w wiadomości do grup dyskusyjnych napisał:3BBF2605.35C31C77 [at] imid.med.pl...

OK, nie bede sie spieral co do definicji przypadkow klasycznych,
gdyz
nie jestem ani biologiem ani lekarzem. Chcialem jednak pokazac ze ograniczenie sie tylko do badania mutacji delF508 nie oznacza automatycznie ze niewykrywani beda chorzy z innymi mutacjami.
Oznacza automatycznie, ze nie beda wykrywani chorzy nie posiadajacy mutacji delF508, co chyba jest oczywiste (oczywiscie przy zalozeniu, ze nie bedzie kilku innych procedur testowanych jedoczesnie, na co wskazuje Twoja pozniejsza wypowiedz).

Zwroc uwage ze do badan genetycznych przekazywane byly rowniez
probki
dzieci kierowanych z innych osrodkow przesiewowych ktore nie
wykonywaly
testu IRT.
Wyglada na teo, ze ten przesiew prowadzony byl w dosc chaotyczny sposob. Jesli to nie badanie IRT bylo podstawa do kierowania tych dzieci na badanie genetyczne, to co? Jak mozna wyciagac jakies ogolniejsze wnioski z badan, ktore prowadzone byly w tak niesystematyczny sposob?

delF508/delF508 = 25 chorych = 58.1% delF508/inna = 14 chorych = 32.6% inna/inna = 4 chorych = 9.3%

(inna/inna obejmuje przypadek N1303K oraz przypadki gdzie nie
znaleziono
mutacji delF508 a potwierdzenie uzyskano testem potowym).
Zdaje sie, ze juz wiemy, gdzie jest pies pogrzebany. Po pierwsze, uzyte przez Ciebie sformulowanie "inna mutacja" oznacza zarowno mutacje inna niz delF508, jak i mutacje, ktora w ogole nie zostala zidentyfikowana (a wiec nawet nie wiadomo, czy istnieje)! Stad Twoje klopoty ze spelnieniem prosby o podanie genotypow zwiazanych z nieklasycznymi przypadkami (bo musialyby wygladac inna/inna). Twoja wczesniejsza wypowiedz na ten temat ("Na 43 dzieci wykryte az u 39 wykryto delF508 ale rowniez az u 4 chorych byly to mutacje inne tak wiec trudno mowic ze wykrywane beda tylko przypadki klasyczne") sugerowala, ze te cztery osoby zdiagnozowano poprzez analize mutacji, a tymczasem u trzech z nich diagnoza oparta byla na tescie potowym (plus oczywiscie IRT), a u czwartej znaleziono tylko jedna mutacje (mam nadzieje, ze diagnoze potwierdzono w tym wypadku testem potowym). Jak mozna w ogole laczyc razem przypadki wykryte przy uzyciu trzech zupelnie odmiennych procedur (nie stanowiacych jednej logicznej calosci)? U ilu z tych dzieci badano 10 mutacji, a u ilu tylko jedna? U ilu z dzieci z jedna lub dwoma mutacjami otrzymano pozytywny wynik testu potowego? Ile dzieci z negatywnym wynikiem DNA mialo powtorzony test IRT? Ile z tych dzieci bylo nastepnie poddanych testowi potowemu? Co sie stalo z dziecmi, ktore byly testowane genetycznie (i u ktorych znaleziono przynajmniej jedna mutacje), a ktore nie znalazly sie w Twoim zestawieniu (dotyczy to osmiu dzieci)? Czy ich wynik w tescie potowym byl negatywny? Ile z dzieci, u ktorych znaleziono mutacje mialy negatywny wynik drugiego IRT? Przykro mi to mowic, ale przedstawione przez Ciebie zestawienie nie pozwala na wyciagniecie zbyt wielu konkretnych wnioskow.

O ile dobrze rozumiem schemat zastosowany w etapie wdrozeniowym, to polegal on na testowaniu wszystkich noworodkow na IRT, nastepnie dzieci z testem pozytywnym byly testowane ponownie, i jednoczesnie analizowane pod katem mutacji delF508. Dzieci zdwoma pozytywnymi wynikami testu IRT, oraz te u ktorych wykryto mutacje, testowano na poziom chlorkow w pocie. Czy dobrze to odtworzylem? Czy taki schemat jest proponowany w przesiewie ogolnopolskim?

mutacji,


I to jest niestety smutna prawda. W jaki wiec sposob wyniki te posluzyly do uzasadnienia wniosku o wprowadzenie takich badan przesiewowych na terenie calego kraju.

Problem jest w tym ze genetycy uwazaja ze test genetyczny w badaniu przesiewowym sluzy do diagnozowania chorych. Test ten jednak sluzy
tylko
do ograniczenia liczby wynikow falszywie dodatnich, tzn. do
ograniczenia
liczby dzieci wzywanych na test potowy.
To akurat rozumiemy. Tylko czy osoby projektujace badanie przesiewowe zdaja sobie sprawe z tego z jakim ryzykiem otrzymania wynikow falszywie ujemnych zwiazane jest stosowanie takiego testu genetycznego (zwlaszcza analizy jednej tylko mutacji) podczas owego ograniczania liczby dzieci? (A trzeba jeszcze pamietac o niedoskonalosciach pozostalych elementow przesiewu, czyli IRT i testu potowego)

Wykrycie tylko jednaj mutacji oznacza wezwanie na test potowy ktory jednoznacznie pozwala na wykluczenie/potwierdzenie choroby.
Czy masz dane wskazujace na wiarygodnosc testu potowego (zwlaszcza u malych dzieci)?

W przypadku nie wykrycia jakiejkolwiek mutacji zabezpieczeniem jest powtórny test IRT z probki krwi pobranej w wieku jednego miesiaca ktory jest wykonywany dla
kazdego
dziecka kierowanego na test DNA.
A wiec po co wykonuje sie test DNA, skoro taka sama range nadaje sie powtorzonemu testowi IRT?

Wniosek moze byc jednak inny: Dane te wskazuja na rozna czestosc wystepowania mutacji delF508 u chorych ktorzy dozyli do wykonania testu genetycznego (srednia wieku w tej 600 osobowej grupie to 11.9 lat +- 8.4 lat) oraz w grupie noworodkow.
Tu sie zgadzam, z zastrzezeniem, ze dotyczy to grupy noworodkow poddanych przesiewowi IRT.

Oznacza to ze wiekszosc noworodkow z ciezsza postacia choroby (z mutacja delF508) nie przezywa pierwszych kilku lat.
Przyznaje, ze jest calkiem prawdopodobne, ze wyzsza smiertelnosc dzieci z ciezsza postacia choroby przyczynia sie do spadku czestosci mutacji delF508. Trudno bedzie rzeczywiscie rozstrzygnac, ktory z tych dwoch czynnikow (wysoka smiertelnosc niemowlat z ciezka postacia CF, czy tez "gubienie" przez przesiew lagodniejszych przypadkow) mocniej wplywa na obserwowane roznice w czestosci mutacji. Czy ktos ma jakis pomysl, jak to sprawdzic?

Wykrycie kilku osob wiecej lub mniej w danym roku oznacza skokowa zmiane czestosci. Nie mozna wiec wyciagac tak daleko idacych i falszywych wnioskow (o zgubieniu prawie polowy chorych)
Jesli przeczytasz uwaznie post na ktory odpowiedziales, to zauwazysz, ze kilkukrotnie zwracalem uwage na to, ze wnioski te musza miec ograniczona wiarygodnosc, a to miedzy innymi wlasnie z tej racji, ze liczby uzyskane podczas pilotazu i wdrozenia sa zbyt male, aby dochodzic do pewnych konkluzji.

opierajac sie z jednej strony na niepewnej liczbie z jednego roku a z drugiej strony na liczbie wzietej z sufitu, ktora ktos rzucil 10 lat temu i do dzisiaj sie ja uzywa.
Dlaczego wiec przygotowujac sie do przesiewu nie przeprowadzono odpowiednich badan w tym kierunku? Jak inaczej zamierzano ocenic skutecznosc przesiewu w ciagu 2 lat od rozpoczecia pilotazu? Liczba 1:2500 bywa czesto uzywana, jesli wprowadzenie przesiewu chce sie uzasadnic wysoka czestoscia chroby, natomiast okazuje sie mniej wygodna, gdy stosuje sie ja do weryfikacji tego badania. Ale zaznaczam po raz drugi: Jest prawda, ze liczba ta nie zostala potwierdzona w Polsce odpowiednimi badaniami.

Bardziej realnym szacunkiem liczby zgubionych dzieci moze byc siegniecie do danych australijskich: w
latch
1981-1994 zgubiono 30 dzieci z ogolu 389 wykrytych chorych (uzywano tylko testu IRT).
Jak ocenia sie "omylnosc" przesiewu IRT wyliczona na podstawie tych liczb? Jaka jst srednia wieku w jednej i w drugiej grupie (w momencie zakonczenia badan)? Ile z tych 30 dzieci urodzilo sie podczas poszczegolnych lat prowadzenia badan? Czy jest sposob na weryfikacje wynikow falszywie dodatnich?

Z drugiej strony bardziej realnym szacunkiem czestosci CF w Polsce moga byc dane z osrodka gdanskiego: w 1999 roku wykryto klinicznie 5 przypadkow CF (wiek od 1 mies do 3 lata), w roku 2000 rowniez 5 przypadkow (wiek od 1 mies. do 13 lat). W tych dwoch latach
w
wojewodztwie pomorskim urodzilo sie ok. 50tys dzieci co daje czestosc 1:5000
:-) Ktos tu niedawno pisal na temat zaufania do malych liczb.

"Slyszec" nie oznacza "wykazac". Zwroc uwage, ze Zaklad Genetyki w Instytucie wykonuje badania dla dzieci z innych wojewodztw nie
objetych
przesiewem mukowiscydozy.
Postaram sie uzyskac jakies informacje na ten temat.

Dodatkowo przesiew w roku 1999 nie objal czesci dzieci lub badanie IRT wykonano z opoznieniem.
W jaki sposob uwzgledni sie to w ocenie skutecznosci przesiewu? Co oznacza badanie IRT z opoznieniem?

Pozdrawiam,

Michal

Odp: mukowiscydoza | Michal Milewski, 08-10-2001, 02:53

Użytkownik Cezary Zekanowski w wiadomości do grup dyskusyjnych napisał:9pp6hh$52s$1 [at] pippin.nask.waw.pl...

Ryszard, IMHO, wyjasnil praktycznie wszystkie watpliwosci Michala.
Niestety, jeszcze nie wszystkie ;-)

wiekszosc genetykow medycznych uznaje diagnoze molekularna za rozstrzygajaca, a tak na prawde w
diagnozowaniu
wielu chorob ze skladnikiem genetycznm wykrywanie mutacji jest tylko badaniem pomocniczym. Zwlaszcza gdy mozliwych mutacji jest wiele, a
szuka
sie standardowymi metodami jedynie kilku. Wydaje mi sie, ze to jest
jeden z
glownych powodow nieporozumien.
Nie tu widze problem. Wiekszosc genetykow wlasnie zdaje sobie sprawe z niedoskonalosci analizy DNA jako narzedzia diagnostycznego i dlatego ma zastrzezenia co do sposobu wykorzystywania tej analizy w badaniu przesiewowym. Wypowiedzi Twoje i Ryszarda sugeruja, ze wlasciwie mozna zrezygnowac z badania mutacji i oprzec sie na samym IRT i tescie potowym. Ale to tez wymaga dokladniejszej analizy efektywnosci takiego testu, a tego niestety nie mielismy okazji ocenic.

Trudno mi wiec bylo uwierzyc w sugestie Michala, ze przesiew wykonywany w IMiD przepuszcza 50%
chorych.

Niestety, przy braku jakichkolwiek innych danych na temat skutecznosci przesiewu, pozostaje jedynie opieranie sie na takich przypuszczeniach.

Analizy wplywu wieku pacjentow na czestosc mutacji w cytowanej przez Michala pracy PRM nie podjeto.
Znalazlem inna prace na ten temat (Witt i wsp., 1999, Pneumonologia i Alergologia, 3-4:137), ktora potwierdza Wasze przypuzczenia. Czestosc delF508 u dzieci (wiek srednio 11, 9 lat) i doroslych (srednio 23,1 lat) wynosila odpowiednio 58 i 49%. Nie oznacza to automatycznie, ze podobna roznica wystepuje przy porownaniu noworodkow i dzieci, ale jest to rzeczywiscie dosc prawdopodobne.

Mysle, ze dopiero przy tak szeroko zakrojonych badaniach przesiewowych
i
diagnozie noworodkowej bedzie mozna okreslic rzeczywista czestosc CF.
Tylko ze tego rodzaju wyniku nie mozna by uzyc do weryfikowania samego pzesiewu. A gdyby tak chociaz zbadac czestosc delF508 na duzej probie normalnej populacji? Na tej podstawie mozna by przynajmniej oszacowac w miare dokladnie spodziewana czestosc homozygot delF508 (zwiazanych z ciezsza postacia choroby). To mozna by z kolei porownac z czestoscia tych homozygot identyfikowanych w przesiewie. zawsze to jaks namiastka weryfikacji (choc nie obejmuje lzejszych przypadkow choroby).

Pozdrawiam,

Michal

Re: mukowiscydoza - czyje dobro? | January Weiner, 08-10-2001, 10:47

[ Lech Trzeciak, pl.sci.biologia ]
Jakże łatwo uderzać demagogicznie w te dramatyczne tony: dobro dziecka, szczęście dziecka, życie dziecka... Zaczynasz debatę od stwierdzenia, że oponenci są pozamerytoryczni, a dalej ciągniesz ją (podobnie jak Ryszard) w coraz gorszym stylu. Ja nie twierdzę, że szczęśliwe życie dziecka można podsumować w złotówkach. Ja tylko twierdzę, że na leczenie ludzi ZAWSZE będzie za mało pieniędzy, bo metody tego leczenia stały się za drogie. Obserwujemy w związku z tym ciągnięcie krótkiej kołdry - na wszystko starczyć nie może.
Dokładnie.

Kilka miesięcy temu byłem na konferencji mykoplazmologów niemieckich -- między innymi występował pewien pan, który zajmował się w jakiejś instytucji rządowej liczeniem opłacalności leczenia. Powiedział jedną ciekawą rzecz -- czasami wprowadzenie jakiegoś nowego przepisu drogowego (np. ograniczanie prędkości na nowych obszarach) ma o rzędy wielkości silniejszy efekt na zdrowiu, kosztach leczenia i śmiertelności populacji niż wprowadzenie nowej, drogiej metody leczenia. Statystycznie rzecz biorąc. Dlatego wprowadzenie nowej, rewelacyjnej metody leczenia, która kosztuje sto tysięcy marek na pacjenta na miesiąc i przedłuża mu życie o rok (chodziło o konkretny przykład terapii AIDS) jest nieopłacalne w stosunku do terapii, która kosztuje połowę tej sumy i przedłuża życie pacjenta o tylko osiem miesięcy. Zabiera się więc jednemu dwa miesiące życia i szczęścia -- po to, żeby dać drugiemu osiem.

Wiem, że niektórych to strasznie irytuje -- "jak można przeliczać zdrowie i szczęście człowieka na pieniądze". Można, można, i de facto zawsze się przelicza, tylko że się o tym nie mówi, bo jesteśmy bandą hipokrytów. Myślę, że trzeba sobie z tego zdawać sprawę -- może się okazać, że darmowa szczepionka przeciw grypie dla wszystkich ratuje za te same pieniądze więcej ludzi niż owa droga terapia X.

Jestem pełen szacunku dla ludzi, którzy mają dość odwagi, by brać na siebie takie decyzje. Ja, myślę, nie potrafiłbym.

Pozwólcie teraz na ironiczny kontrprzykład: Wiadomo, że pewien odsetek populacji jest nosicielem mutacji w genie p53. Ludzie ci we wczesnym wieku zapadają na nowotwory tkanki łącznej - wg niektórych badań do 10% "samoistnych" nowotworów tk. łacznej u młodych ludzi jest spowodowane wrodzoną mutacją p53. Istnieje możliwość wykrywania tych mutacji. Żądam zatem wprowadzenia powszechnego testu na obecność mutacji p53 i przerzucenia kosztów na społeczeństwo. Jest przecież oczywiste, że wczesne wykrycie mutacji zapobiegnie stresowi u nosiciela i rodziców, pozwoli na wprowadzenie poradnictwa genetycznego (do aborcji włącznie), umożliwi wprowadzenie prewencyjnych metod zapobiegania nowotworom i objęcie nadzorem przeciwnowotworowym nosicieli mutacji. Rodzice dzieci z pewnością poprą takie badania, ponieważ są one mało inwazyjne (pobranie krwi albo wymazu z policzka). Nie podam przy tym żadnych wyliczeń kosztów i oszczędności, bo przecież życie i zdrowie pacjenta jest dobrem najwyższym, a ponadto polskie szpitale w ogóle nie wiedzą, jakie są koszty leczenia. Stosowną literaturę merytoryczną łatwo znaleźć w Medline. I co - przekonałem kogoś?
Takoż jeśli chodzi o N innych mutacji i chorób genetycznych.

j.

----)-//-///-----------------------------------January-Weiner-3------- A curious aspect of the theory of evolution is that everybody thinks he understands it [Jacques Monod]

Re: mukowiscydoza | Michal Milewski, 08-10-2001, 17:03

Wczoraj wyslalem omylkowo dwa posty na konto Czarka zamiast na grupe. Powtarzam je wiec dzisiaj, (pomimo tego, ze troszke sie juz zdezaktualizowaly).

----- Original Message ----- From: Cezary Zekanowski Newsgroups: pl.sci.biologia,pl.sci.medycyna Sent: Friday, October 05, 2001 11:21 PM Subject: Re: mukowiscydoza

Czy u wszystkich chorych wylapanych w pilotazu znaleziono
przynajmniej jedna
mutacje?
Nie jest to chyba pytanie (a takze kilka nastepnych) skierowane bezposrednio do mnie, bo nie wiem niestety do konca jaka byla strategia diagnozowania CF w tych badaniach. Podejrzewam, ze odpowiedz jest dosyc skomplikowana. Postaram sie nawiazac do tego w innym poscie, nawiazujac do wypowiedzi Ryszarda.

Pytam dlatego, bo potem podajesz wyliczenia procentowe dla grupy
576
chorych, sposrod ktorych u 74 nie znaleziono zadnej mutacji. Zatem
35.4%
homozygot delF508/delF508 tylko dla calej grupy. Jesli odliczysz
owe 74
osoby z klinicznym rozpoznaniem CF a nie zdiagnozowane
genetycznie, to
procent homozygot wynosi 40.6%.
To i tak jest nadal wyraznie ponizej 56% uzyskanych w badaniu pilotazowym. Poza tym, jaka mamy podstawe do tego, zeby stwierdzic, ze osoby z objawami klinicznymi CF, u ktorych w badaniu rutynowym nie znaleziono zadnej mutacji, nie maja CF. Sa wyniki badan w Stanach (jeszcze nie opublikowane), ktore wskazuja na to, ze ok. 90% pacjentow, u ktorych nie wykryto zadnej mutacji po sekwencjonowaniu calego genu (tj. eksonow), to osoby, u ktorych za chorobe odpowiedzialny jest inny nieznany gen (lub kilka roznych genow). Ale to dopiero po sekwencjonowaniu, ktore pozwala zwiekszyc wykrywalnosc mutacji nawet o kilkanascie procent. Pozostaje przy tym pytanie o definicje CF. Jesli uznamy, ze termin ten dotyczy jedynie okreslonego zespolu objawow, ktore wywolane sa wylacznie mutacjami w CFTR, to wtedy rzeczywiscie mozna by zalozyc, ze kilka procent pacjentow, ktorych dzisiaj diagnozujemy jako CF, cierpi na inna podobna chorobe.

Wydaje mi sie mi sie, ze osoby "bez mutacji" w obu grupach znacza
co innego.

Jest to oczywiste, i w tym wlasnie caly problem. Pacjent ze zdiagnozowanym klinicznie CF u ktorego nie wykryto delF508, pozostaje nadal pacjentem z CF. Natomiast dziecko poddane przesiewowi, u ktorego nie wykryto tej samej mutacji jest niemalze automatycznie klasyfikowane jako dziecko bez CF (jesli test na delF508 uzywany jest do zawezania grupy badanych dzieci po IRT, a przed ostatecznym testem potowym). Stad nieuchronnosc otrzymywania wynikow falszywie ujemnych przy stosowaniu testu na wybrane mutacje (jak elementu zawezajacego).

Wykazano, ze znacząca grupa zarejestrowanych chorych, az 33%, nie
została
poddana badaniom molekularnym. Proba analizy tej obserwacji
zostanie
przeprowadzona w innej pracy." W zwiazku z tym czy widzisz mozliwosc porownywania obu grup?
Nie mam wynikow dla tej samej populacji, ktore by w znaczacy sposob odbiegaly od tych danych. Podobne wyniki (jesi chodzi o czestosc delF508) byly wczesniej opublikowane na materiale ZGCz z Poznania oraz IMiD, Witt i wsp. (1997) Pediatria Polska, LXXII, 8:665.

Wydaje mi sie, ze zadna z mutacji 8 poszukiwanych testem Innolipa
oraz 2
dodatkowo "na piechote" w grupie 170 osob nie jest mutacja
lagodna.

No wlasnie, wiec dlaczego powinnismy liczyc na to, ze analizujac te mutacje w badaniu przesiewowym wykryjemy postaci lagodne?

Moze wiec postaci lagodne pozostaja niezdiagnozowane genetycznie?
Zapewne, przynajmniej czesc z nich, o czym juz wczesniej pisalem.

Wydaje mi sie tez racjonalne prowadzenie testu potowego u dzieci u
ktorych
nie znaleziono mutacji, a wyniki podwojnego testu IRT sa
podwyzszone.

Czy takie dzieci klasyfikowano by jako CF? Z postu Ryszarda wynika, ze tak. W takim razie, po co w ogole badac mutacje? Przeciez wynika z tego, ze sam wynik IRT otrzymany w dwoch niezaleznych eksperymentach, plus test potowy, wystarcza do zdiagnozowania CF. Oczywiscie, przydalyby se jeszcze liczby dotyczace wiarygodnosci takiego testu. To wszystko trzeba najpierw zbadac, zanim wprowadzi sie przesiew ogolnopolski.

Pisales, ze nie bylo dokladnych badan czestosci CF w Polsce - moze
to jest
kolejna z przyczyn roznicy wynikow. Nie umiem tego ocenic.
Wiec dlaczego w ramach przygotowan do wprowadzenia badan przesiewowych nie wykonano takich badan. Przeciez sa one wlasciwie niezbedne do weryfikacji wyniku pilotazu.

Kolejna sprawa: czy wszystkie homozygoty delF508 zidentyfikowane w przesiewie za pomoca PCR z plam krwi byly potwierdzone z krwi
obwodowej? Gdy
kiedys bawilem sie przy sekwencjonowaniu w izolacje DNA z plam,
mialem pewne
problemy.
Mysle, ze to nie jest problem, jesli uzywa sie testu paskowego. U homozygoty nie tylko pojawia sie prazek odpowiadajacy mutacji, ale znika tez prazek odpowiadajacy allelowi dzikiemu.

Czulosc testu zalezy od dokladnej standaryzacji IRT i czestosci
mutacji.
IMHO badanie 1 mutacji w warunkach polskich to za malo. W Szwecji:
delF508
68.3% czyli przynajmniej jedna delF508 znajdowana u 90% chorych. W
Polsce
podobny odsetek dawaloby poszukiwanie 4-5 najczestszych mutacji
Nawet 4-5 nie wystarczy. To jest jedna z przyczyn dla ktorych skutecznosc i koszty badania przesiewowego w Polsce trudno porownywac do podobnych badan w innych krajach.

Mnie wydaje sie tez wazny element kontaktu z lekarzem grupy dzieci
o
podwyzszonym ryzyku CF. Test genetyczny nie jest w moim rozumieniu rozstrzygajacy, lecz pomocniczy.


Musimy sie wiec zdecydowac. Stosujemy ten test genetyczny, czy nie. I w jakiej formie?

Piszesz, ze wiesz o przynajmniej 2 dzieciach nie zidentyfikowanych
w tescie
(o genotypie homo delF508) czy znaczy to, ze doliczajac te dzieci
czestosc
homozygot jeszcze bardziej rosnie?
Nic nie pisalem o liczbie tych dzieci ani o ich konkretnym fenotypie. Ale postaram sie znalezc informacje na ten temat.

Czyli, ze spodziewasz sie jeszcze wiecej nie wykrytych przypadkow (delF508?inna silna)?
Spodziewam sie na pewno "zgubionych" przypadkow z jedna delF508. Klasyfikacja silna-slaba nie zawsze jest taka oczywista w przypadku CFTR. Sa np. mutacje zwiazane zawsze z objawami plucznymi lub tez brzusznymi. Na pewno jakas role odgrywaja tu tez inne geny (modyfikujace).

W pewnym miejscu sugerowales (opierajac sie na czestosci 1:2500), ze test przepuszcza 50%
przypadkow CF.

To po prostu trzeba zweryfikowac. A dopoki nie mamy tej weryfikacji, mamy tylko przypuszczenia.

Wydaje mi sie, ze jezeli tak jest, to w ciagu roku-dwu (a moze
nawet juz)
zostanie to zweryfikowane empirycznie. I zapewno mozna bedzie sie
spodziewac
paru procesow z powodztwa cywilnego.
Nie sadze. Test przesiewowy w kierunku CF przeciez nie aspiruje do roli narzedzia wykrywajacego 100% przypadkow mukowiscydozy. Wiec nie mozna nikogo oskarzac o niewywolanie sie z takiej obietnicy. Wszyscy zdaja sobie sprawe z tego, ze ten przesiew jest dziurawy. Nie wiemy tylko dokladnie, jak bardzo. Zeby to tak naprawde ocenic, potrzebne jest pewnie przynajmniej 10-15 lat monitorowania wynikow w jakiejs populacji regionalnej.

Pozdrawiam,

Michal

Re: mukowiscydoza | Michal Milewski, 08-10-2001, 17:03

----- Original Message ----- From: Cezary Zekanowski Newsgroups: pl.sci.biologia,pl.sci.medycyna Sent: Thursday, October 04, 2001 10:20 PM Subject: Re: mukowiscydoza

Polskie warunki moga roznic sie tylko uwarunkowaniami
ekonomicznymi. Moge tu
pojsc na ustepstwo. Poza tym wszelkie argumenty merytoryczne
prawdziwe w
Brisbane, sa rowniez peawdziwe w Warszawie.
Pozwole sobie miec odmienne zdanie w tej kwestii. Oprocz uwarunkowan ekonomicznych (ktore takze zaliczam do argumentow merytorycznych), istnieja jeszcze inne roznice miedzy poszczegolnymi krajami. Dotyczy to chociazby czestosci wystepowania roznych mutacji w CFTR, co ma istotne znaczenie w przypadku projektowania badania przesiewowgo w kierunku CF.

Pozdrawiam,

Michal

Re: mukowiscydoza | Cezary Zekanowski, 10-10-2001, 01:25

Witam,

Zgadzam sie, ze jest to mozliwe, ale brak jest danych (przynajmniej na razie), ktore moglyby to rozstrzygnac. Chyba zgodni jestesmy co do tego, ze jakas wskazowka byloby wieloletnie monitorowanie badania pilotazowego, pozwalajaca na oszacowanie czestosci roznych mutacji u osob wykrytych przesiewem, i tych ktore temu przesiewowi umknely/umkna. Inaczej trudno jest naprawde ocenic skutecznosc tego badania.
Obawiam sie, ze nasza dyskusja zaczyna przypominac pingpong. Zgodzilismy sie zreszta, ze wystarczyloby przeprowadzic badanie czestosci tej mutacji na populacyjnej probce noworodkowej. Od czegos zreszta trzeba zaczac. Oczywisce jesli uwaza sie przesiew (pilotaz) za warty wprowadzenia.

Sa wyniki badan w Stanach Wlasnie miedzy innymi analiza sprzezen (plus rozklad genotypow) pozwolily na wysuniecie wspomnianego przeze mnie wniosku, ze ok. 90% pacjentow, u ktorych sekwencjonowanie nie wykrylo zadnej mutacji, to osoby, ktorych choroba nie jest wywolana defektem CFTR.
Porownaj moj post o podwyzszonym IRT w innych jednostkach chorobowych niz CF. Poza tym CF mozna definiowac klinicznie (i chyba to jest definicja operacyjna w przypadku przesiewu). Definicja w oparciu o genotyp nie jest chyba najlepsza (po pierwsze ze wzgledu na owe 10% ,zakladajac ze pracka jest poprawna oraz ze wzgledu na leczenie, ktore nawet dla owych 90% moze byc takie samo). Zreszta, analiza sprzezen (bez zidentyfikowanego genu i podanych mutacji) dowodzi tylko sprzezenia.

Alez nie. Probuje tylko ocenic skutki wprowadzenia analizy DNA, jako elementu zawezajacego. Moja powyzsza analiza nie odnosi sie oczywiscie do sytuacji, gdy stosuje sie jednoczesnie (!) dwa elementy zawezajace po pierwszym tescie IRT, a mianowicie drugi test IRT plus analiza mutacji (w obu przypadkach wynik pozytywny decydowalby o skierowaniu na test potowy).
Roznica miedzy nami jest taka, ze ty prawdopodobnie znasz dokladne wyniki pilotazu i wniosek dotyczacy przesiewu ogolnopolskiego, ja usiluje odniesc sie do danych ogolnie dostepnych i rozwazyc sensownosc calego przedsiewziecia na tle tego, co robi sie w swiecie.

Dobrze przeprowadzone badanie pilotazowe powinno pozwolic na ocene efektywnosci i oplacalnosci takiej strategii. Warto by np. wiedziec ile rozpoznano dzieci w kazdej z nastepujacej kategorii:
a) 1IRT+, 2IRT+, mut+, Cl+ b) 1IRT+, 2IRT+, mut-, Cl+ c) 1IRT+, 2IRT-, mut+, Cl+ d) 1IRT+, 2IRT+, mut+, Cl- e) 1IRT+, 2IRT-, mut- (ew. 1IRT+, 2IRT-, mut-, Cl+)! f) 1IRT+, 2IRT+, mut+, Cl-
Prawdopodobnie takie dane czastkowe sa dostepne. To pytanie nie do mnie. Tego typu wyniki nie sa dostepne w znanej mi literaturze. Moze zreszta cos pominalem. Swoja droga, ciekawe dlaczego tak scislej analizy nie stosowano np. przy genotypowaniu wspomnianej grupu PRM.

Ktore z tych kategorii nalezy zaliczyc jako CF wykryty przesiewem?
CF zdiagnozowane przez lekarza na podstawie wynikow testu. Przynajmniej tak mi sie wydaje.

Zgadzam sie z Toba w zupelnosci. Tylko, ze to dziala takze w druga strone. Czesto klinicysci, u ktorych nie wykryto zadnej mutacji w CFTR automatycznie wylaczaja te przypadki z grupy CF.
Mysle, ze tylko w takich przypadkach gdy maja powazne watpliwosci co do rozpoznania klinicznego i traktuja w takiej sytuacji diagnoze molekularna jako rozstrzygajaca. Tak wiec nie dziala to w druga strone.

te
Nie bardzo rozumiem. Skoro nie badano, to nie wykrytu. Jakby
poszukano (jak
w Szwecji) to moze by znaleziono.
Chyba jednak nie. Jezeli bysmy poszukiwali, to zapewne cos by sie trafilo. Nie wiesz jaka jest czestosc mutacji lagodnych w polskiej populacji.

takie
Zgadzam sie. Wynikaja stad jednak pewne dodatkowe konsekwencje, i dlatego nalezaloby chyba znac odpowiedz na kilka pytan. Jaka jest wiarygodnosc tak postawionej diagnozy wstepnej (liczby)? Czy upowaznia ona do rozpoczecia leczenia, a jesli tak, to w jakiej formie?
Czy tylko diagnoza oparta na wykryciu mutacji jest rzetelna? Bo to mozna wywnioskowac z Twojego pytania.

Jakie konsekwencje dla dziecka i rodziny ma rozpoczecie leczenia w przypadku, gdy diagnoza ta okaze sie chybiona (jesli nie znajdzie potwierdzenia w obserwacji klinicznej)?
Rozumiem, ze w "dalszej obserwcji klinicznej"? A jakie sa losy dzieci z PRM u ktorych nie znaleziono mutacji? W jakim procencie nadal sa uznawane za CF+?

Jesli nie rozpocznie sie natychmiastowego leczenia, to w ktorym momencie nalezaloby takie leczenie rozpoczac? W jaki sposob oceniac sie bedzie wplyw takiej "niepelnej" wczesnej diagnozy na poprawe sytuacji chorego (wazne dla oceny korzysci wynikajacych z przesiewu).
Dlaczego jest to diagnoza niepelna? Jeszcze raz przypominam, ze w Australii identyfikowano przypadki jako CF u ktorych diagnoza molekularna nic nie wykazala, a IRT i test potowy oraz ostateczna diagnoza kliniczna byla CF+. Test przesiewowy (IMHO) ma sluzyc postawieniu rozpoznania porzez lekarza (na podstawie wyniku calego testu).

Przeciez nie chodzi w tej calej dyskusji o to, zeby przylozyc "genetykom" albo "klinicystom", ale o to, zeby ocenic zasadnosc wniosku o wprowadzenie ogolnopolskiego przesiewu w kierunku CF. Czy zgodzisz sie ze mna?
Ani jedno, ani drugie. Nie mam zamiaru oceniac konkretnego wniosku, bo go nie znam, lecz sensownosc prowadzenia przeciewu CF w swietle tego, co wiadomo z literatury. Na prawde sytuacja molekularna w Polsce az tak bardzo sie nie rozni od tej w Australii. A to, ze kontrowersja jest miedzy genetykami i klinicystami, to smutny fakt, aczkolwiek bardziej spoleczny niz jakikolwiek inny.

naprawde
Dla czlowieka z ulicy kosztuje to obecnie 150 zl.
Jak to sie ma do ceny testu jako elementu badania przesiewowego (jak rozumiem finansowanego z budzetu centralnego)? Mysle zreszta, ze cena odczynnikow na delF508 jest 1/3-1/4 tej sumy. To mozna wyliczyc z katalogiem w reku.

CF nie
Dla przypadkow klasycznych tak, ale co z przypadkami lagodniejszymi, albo nawet tymi ktore klasyfikuje sie jako klasyczne, ale lzejsze (a wiec pozniej identyfikowane). Czy zakladamy, ze one i tak nie beda wykrywane przez przesiew?
W ktoryms z poprzednich postow pisales, ze prawdopodobnie przepuszczanych jest kilkadziesiat procent przypadkow klasycznych. No wiec jakas weryfkacja bedzie bardzo szybko. Wspomniales juz zreszta o przynajmniej dwu dzieciach zgenotypowanych (jak rozumiem z klasyczna CF).

Wracajac do Bialorusi: nie znalazlem zadnych informacji o prowadzonym tam przesiewie, pomijajac podany przez Ciebie odnosnik.

Pozdrawiam,

Czarek

Re: mukowiscydoza | Michal Milewski, 10-10-2001, 16:33

Wydaje sie, ze wprowadzamy zbyt duzo zamieszania na grupie. Tych wszystkich, ktorzy zauwazyli, ze w dyskusji brakuje dwoch wczesniejszych listow, ktore nie trafily na grupe (list Czarka do mnie i moja odpowiedz), pragne poinformowac, ze udostepnie je na zyczenie (jesli kogos jeszcze w ogole interesuje ten watek).

Użytkownik Cezary Zekanowski w wiadomości do grup dyskusyjnych napisał:9pvq0b$rcp$1 [at] pippin.nask.waw.pl...

Obawiam sie, ze nasza dyskusja zaczyna przypominac pingpong.
Niestety.

Zgodzilismy sie zreszta, ze wystarczyloby przeprowadzic badanie czestosci tej mutacji
na
populacyjnej probce noworodkowej.
Nie przypominam sobie, zebysmy uzgodnili cos takiego. Pisalem jedynie o tym, ze badanie czestosci delF508 w populacyjnej probce noworodkowej byloby bardzo pozyteczne (i dlatego chyba nalezaloby je wykonac), ale byloby zaledwie namiastka weryfikacji czestosci poszczegolnych mutacji w Polsce, bowiem wnioski dotyczylyby tylko czestosci delF508 w populacji noworodkow (i czestosci homozygot w tej grupie), natomiast nie wiedzielibysmy nic o stosunkowej czestosci roznych mutacji odpowiedzialnych za CF, ani o ogolnej czestosci CF w poulacji.

Poza tym CF mozna definiowac klinicznie (i chyba to jest definicja operacyjna w przypadku przesiewu).
Pelna zgoda, co do tego, ze CF powinno sie definiowac przede wszystkim klinicznie. Ale przesiew wprowadza sie po to, zeby identyfikowac przypadki CF, zanim moga byc one diagnozowane klinicznie. Wprowadza sie wiec test presymptomatyczny (np. taki jak ten zaproponowany w pilotazu), ktory hipotetycznie powinien identyfikowac przyszlych chorych. Weryfikacja tego testu presymptomatycznego opierac sie musi na wynikach obserwacji klinicznej osob ktore zostaly wyselekcjonowane podczas takiego przesiewu, oraz tych, ktore temu przesiewowi umknely. Mamy wiec do czynienia niejako z dwoma definicjami CF, ta nadrzedna oparta na obrazie klinicznym, oraz definicja "robocza", ktora stosujemy w przesiewie. Ocena skutecznosci przesiewu polega oczywiscie na oszacowaniu, do jakiego stopnia przypadki CF okreslone przy uzyciu definicji roboczej pokrywaja sie z przypadkami zdiagnozowanymi klinicznie. A badanie pilotazowe ma te ocene umozliwic. Pozostaje wiec tylko sprawdzic, czy badanie pilotazowe umozliwilo przeprowadzenie takiej oceny, a jesli tak, to jaki jest ostateczny wynik. Ani Ty ani Ryszard, ani nikt inny na tej grupie, nie przedstawil do tej pory tych wynikow, dlatego tez musze wstrzymac sie z wydaniem mojej ostatecznej oceny zasadnosci wprowadzenia przesiewu w kierunku CF w Polsce.

Definicja w oparciu o genotyp nie jest chyba najlepsza (po pierwsze ze wzgledu na owe 10% ,zakladajac ze
pracka
jest poprawna oraz ze wzgledu na leczenie, ktore nawet dla owych 90%
moze
byc takie samo).
Calkowita zgoda. Jednak czesto uzywa sie definicji kombinowanej, w ktorej element genotypowy jest elementem istotnym. Np. moze to byc definicja, wg. ktorej do CF zaliczamy te przypadki ktore wykazuja okreslona liczbe objawow (np. dowolne dwa sposrod: niewydolnosc trzustkowa, nawracajace infekcje drog oddechowych, wysokie chlorki w pocie), plus przypadki z jednym sposrod tych objawow, ale z obecnoscia dwoch mutacji w CFTR. (To jest oczywiscie tylko hipotetyczny przyklad)

To co napislaem powyzej dotyczy przy tym definicji stosowanej w klasycznej diagnozie. Na potrzeby przesiewu potrzebna jest jeszcze definicja, ktorej uzywac bedziemy podczas tego badania, i ktora pozwoli nam wyselekcjonowac w miare skutecznie te osoby, ktore w przyszlosci odpowiadac beda owej definicji "ogolnej".

Zreszta, analiza sprzezen (bez zidentyfikowanego genu i podanych
mutacji)
dowodzi tylko sprzezenia.
Mialbys racje gdyby chodzilo o ewentualne szukanie nowego genu i mutacji odpowiedzialnych za CF. Ale w tym wypadku chodzi jedynie o wykluczenie konkretnego genu (a mianowicie CFTR). Brak sprzezenia z regionem CFTR dowodzi wiec tego, ze omawiane przypadki nie sa wynikiem mutacji w tym genie. (Jak juz zreszta wczesniej napisalem, byl to tylko jeden z elementow tesu potwierdzajacego te teze)

Roznica miedzy nami jest taka, ze ty prawdopodobnie znasz dokladne
wyniki
pilotazu i wniosek dotyczacy przesiewu ogolnopolskiego,
Na jakiej podstawie tak sadzisz? Nie mam pojecia, jak wygladaja te wnioski, ani nawet jak wygladaja ogolne wyniki etapu pilotazu i wdrozenia. Jedyne, czym dysponuje, to wyniki badan genetycznych przeprowadzonych w ramach tych dwoch etapow (ktore juz tu zreszta podalem).

ja usiluje odniesc sie do danych ogolnie dostepnych i rozwazyc sensownosc calego przedsiewziecia na tle tego, co robi sie w swiecie.
I to ci sie chwali.

Prawdopodobnie takie dane czastkowe sa dostepne.
Tez mam taka nadzieje.

Swoja droga, ciekawe dlaczego tak scislej analizy nie stosowano np. przy genotypowaniu wspomnianej grupu PRM.
Pewnie dlatego, ze to genotypowanie mialo na celu jedynie okreslenie czestosci poszczegolnych mutacji u osob chorych na CF w Polsce, a nie wyczerpujace uzasadnienie wprowadzenia badan przesiewowych w Polsce.

CF zdiagnozowane przez lekarza na podstawie wynikow testu.
Chodzi mi wlasnie o to jakie sa kryteria tej diagnozy na podstawie wynikow testu.

Mysle, ze tylko w takich przypadkach gdy maja powazne watpliwosci co
do
rozpoznania klinicznego i traktuja w takiej sytuacji diagnoze
molekularna
jako rozstrzygajaca.
A wiec wychodzi na to, ze Twoj poprzedni zarzut (o traktowaniu diagnozy molekularnej jako rozstrzygajacej) odnosi sie bardziej do klinicystow, niz do genetykow. ;-)

Ustalmy moze pewne fakty. Dla genetyka znalezienie dwoch mutacji w genie CFTR jest rzeczywiscie w duzym stopniu rozstrzygajace (bez wzgledu na to, czy jest to weryfikacja wczesniejszej diagnozy klinicznej, czy tez element badania przesiewowego). Natomiast nie jest rozstrzygajace nieznalezienie zadnej mutacji (zwlaszcza w badaniu traktowanym jako element przesiewu, czyli bez wczesniejszej oceny klinicznej). Znalezienie jednej tylko mutacji rowniez nie jest rozstrzygajace. Czy temat ten mozemy uznac za zamkniety?

Chyba jednak nie. Jezeli bysmy poszukiwali, to zapewne cos by sie
trafilo.

Ale ich nie szukamy (i prawdopodobnie nie bedziemy szukali w przesiewie), chyba ze masz inne informacje na ten temat. Czy nalezy wiec Twoim zdaniem szukac rzadkich, nietypowych mutacji podczas przsiewu, czy tez nie?

Lagodne (pozno diagnozowane) przypadki moga byc wyselekcjonowane w przesiewie, ale wydajnosc tej selekcji bedzie bardzo niska, jesli stosuje sie analize jednej najczestszej mutacji jako glowny element zawezajacy przesiewu. Natomiast bardziej prawdopodobne jest chyba to, ze takie przypadki beda wykrywane czesciej, jesli kryteria przesiewu opierac sie beda glownie na IRT i tescie potowym. Ale to sa jedynie moje przypuszczenia i warto by znac wyniki badania pilotazowego potwierdzajace te hipoteze. Niestety efektem ubocznym takiej strategii moze byc zwiekszona liczba wynikow falszywie dodatnich (ale to tez trzeba ocenic na podstawie dokladnego monitorowania badan pilotazowych).

Nie wiesz jaka jest czestosc mutacji lagodnych w polskiej populacji.
Nie wiem. I zapewne nawet nie znam wiekszosci tych mutacji. Dlatego tak trudno ich szukac.

Czy tylko diagnoza oparta na wykryciu mutacji jest rzetelna? Bo to
mozna
wywnioskowac z Twojego pytania.
Oczywiscie nie. Rzetelna diagnoza to przede wszystkim ta oparta na obrazie klinicznym (choc znalezienie dwoch mutacji ma podobna wage). Ale, jak juz pisalem, przesiew prowadzi sie po to, zeby wlasnie wyprzedzic diagnoze oparta na takim charakterystycznym obrazie klinicznym. Pozostaje kluczowe pytanie: Czy metoda zastosowana w przesiewie pozwala na skuteczne wyselekcjonowanie tych osob, ktore w przyszlosci beda/bylyby zdiagnozowane na podstawie obrazu klinicznego? Sytuacja, w ktorej wynik przesiewu dla danej osoby jest uzalezniony od dalszej obserwacji klinicznej, jest troszke wbrew logice samego przesiewu. Mozna tu oczywiscie powolywac sie na korzysc plynaca z samego faktu zawezenia liczby osob, ktore powinny poddane byc w przyszlosci wzmozonej opiece lekarskiej w celu zidentyfikowania ewentualnej choroby, ale nalezy wtedy wziac pod uwage takze negatywne efekty otoczenia taka opieka (leczenia?) osob zupelnie zdrowych (wyselekcjonowanych blednie).

Rozumiem, ze w "dalszej obserwcji klinicznej"? A jakie sa losy dzieci
z PRM
u ktorych nie znaleziono mutacji? W jakim procencie nadal sa uznawane
za
CF+?
Kategorie CF+ i CF-, uzywane w lokalnym slangu molekularnym, nie maja nic wspolnego z klinicznymi objawami choroby, a oznaczaja jedynie fakt ewentualnego zweryfikowania diagnozy badaniem molekularnym (co nie jest w zadnym wypadku wskazowka odnosnie dalszego leczenia). Osoba z mukowiscydoza zdiagnozowana klinicznie, u ktorej nie znaleziono zadnej mutacji, jest nadal osoba chora na mukowiscydoze, a brak weryfikacji molekularnej nie powinien wplywac na dalsze leczenie (pod warunkiem oczywiscie, ze nie ma innych przeslanek wskazujacych na taka potrzebe).

Chyba widzisz roznice miedzy leczeniem osob chorych, u ktorych nie znaleziono zadnej mutacji, a leczeniem osob zdrowych, co do ktorych nie ma pewnosci, czy zostali prawidlowo rozpoznani jako "przyszle przypadki CF"?

Dlaczego jest to diagnoza niepelna?
Diagnoza jest "niepelna" (w moim rozumieniu), gdy wymaga koniecznej weryfikacji przy uzyciu innej metody. Jesli wynik przesiewu sam w sobie nie stanowi wystarczajacej podstawy do zaklasyfikowania dziecka jako przyszlego przypadku CF (co wiazaloby sie z rozpoczeciem wczesniejszego leczenia), to jest to w moim rozumieniu postawienie niepelnej diagnozy.

Jeszcze raz przypominam, ze w Australii identyfikowano przypadki jako CF u ktorych diagnoza molekularna nic
nie
wykazala, a IRT i test potowy oraz ostateczna diagnoza kliniczna byla
CF+.

To brzmi obiecujaco. Jesli ta metoda jest rzeczywiscie skuteczna to moze stanowi ona rozsadna alternatywe (albo uzupelnienie) wobec testu opartego glownie na analizie mutacji. Ale potrzebujemy jeszcze dokladnych danych pozwalajacych ocenic, ile wynikow falszywie ujemnych i falszywie dodatnich nalezy oczekiwac po jej wprowadzeniu. Te liczby powinny byc zawarte w raporcie koncowym badan pilotazowych i wdrozeniowych i mam nadzieje, ze je poznamy. Skoro znasz opracowania Australijczykow na ten temat, to jakie sa ich szacunki w tym wzgledzie?

Test przesiewowy (IMHO) ma sluzyc postawieniu rozpoznania porzez
lekarza (na
podstawie wyniku calego testu).
Wedlug mnie test przesiewowy powinien byc na tyle prosty, zeby jego wynik byl niemalze "automatyczny" i nie wymagal oceny specjalisty lekarza. Chyba, ze masz na mysli dodatkowe wlaczenie wyniku dalszej obserwacji klinicznej, ale to juz jest raczej weryfikacja wyniku przesiewu, niz sam wynik.

Nie mam zamiaru oceniac konkretnego wniosku, bo go nie znam, lecz sensownosc prowadzenia przeciewu CF w swietle tego, co wiadomo z literatury. Na prawde sytuacja molekularna w Polsce az tak
bardzo
sie nie rozni od tej w Australii.
Czy uwazasz wiec, ze pilotaz byl niepotrzebny, i ze od razu na skale ogolnopolska powninnismy wprowadzac wszelkie tego typu badania medyczne ktore sa wykonywane gdzies za granica (nie biorac nawet pod uwage faktu, ze nie spotykaja sie one z powszechna akceptacja)? Wydaje mi sie, ze ani literatutura na ten temat nie jest jednoznaczna (co mialem okazje sprawdzic), ani tez nie ma powszechnej zgody co do istotnosci specyficznych roznic miedzy sytuacja molekularna w roznych krajach.

A to, ze kontrowersja jest miedzy genetykami i klinicystami, to smutny fakt, aczkolwiek bardziej
spoleczny niz
jakikolwiek inny.
Masz duza szanse przyczynic sie do zlagodzenia istniejacych kontrowersji, chociazby poprzez prowadzenie rzeczowej dyskusji, wolnej od oosobistych uwag i niepotrzebnych aluzji. Ja przynajmniej mam nadzieje, ze obie strony sporu zrozumieja

naprawde Jak to sie ma do ceny testu jako elementu badania przesiewowego (jak rozumiem finansowanego z budzetu centralnego)? Mysle zreszta, ze cena odczynnikow na delF508 jest 1/3-1/4 tej sumy. To mozna wyliczyc z katalogiem w reku.
Tak jak napisalem Ci wczesniej, koszt tego badania (moim zdaniem mozna go przy przesiewie obnizyc do ok. 100 zl, pamietaj jednak, ze to nie tylko odczynniki) jest praktycznie zaniedbywalny w porownaniu z ogolnymi kosztami przesiewu (pod warunkiem oczywiscie, ze nie bedzie sie go stosowac wobec wszystkich noworodkow). Pozostaje tylko pytanie, czy rzeczywiscie warto ten test w przesiewie stosowac (i nie chodzi tu tylko o kwestie finansowe). Ty sam pisales, ze mozna by z niego zrezygnowac.

Wracajac do Bialorusi: nie znalazlem zadnych informacji o prowadzonym
tam
przesiewie, pomijajac podany przez Ciebie odnosnik.
No coz, nie mialem powodu, zeby autorce tego artykulu nie ufac. Zawsze mozna ja zreszta zapytac o zrodlo tej informacji.

Pozdrawiam,

Michal

Re: mukowiscydoza | Ryszard Glab, 10-10-2001, 23:02

Michal Milewski wrote:
Oznacza automatycznie, ze nie beda wykrywani chorzy nie posiadajacy mutacji delF508, co chyba jest oczywiste (oczywiscie przy zalozeniu, ze nie bedzie kilku innych procedur testowanych jedoczesnie, na co wskazuje Twoja pozniejsza wypowiedz).
Ostateczny schemat to IRT/IRT + DNA i na koncu test potowy

Wyglada na teo, ze ten przesiew prowadzony byl w dosc chaotyczny sposob. Jesli to nie badanie IRT bylo podstawa do kierowania tych dzieci na badanie genetyczne, to co? Jak mozna wyciagac jakies ogolniejsze wnioski z badan, ktore prowadzone byly w tak niesystematyczny sposob?
Poprostu kilka probek zostalo skierowanych przez lekarzy z innych wojewodztw - byly to noworodki z rodzin u ktorych juz bylo jedno dziecko z CF. Wyniki tych dzieci nie sa jednak wliczane do ostatecznej statystyki.

zdiagnozowano poprzez analize mutacji, a tymczasem u trzech z nich diagnoza oparta byla na tescie potowym (plus oczywiscie IRT), a u czwartej znaleziono tylko jedna mutacje (mam nadzieje, ze diagnoze potwierdzono w tym wypadku testem potowym). Jak mozna w ogole laczyc razem przypadki wykryte przy uzyciu trzech zupelnie odmiennych procedur (nie stanowiacych jednej logicznej calosci)? U ilu z tych dzieci badano
W sumie testowane byly trzy strategie: -na samym poczatku: IRT+(chlorki wraz DNA) - wada: zbyt duza liczba wezwan na test potowy (test potowy wiaze sie z koniecznoscia przyjazdu rodzicow z dzieckiem do Instytutu) -pozniej: IRT+DNA(10 mutacji) - pozytywne DNA = test potowy - wada: mozliwosc gubienia dzieci u ktorych nie wykryto mutacji -finalny: IRT+(IRT/delF508 rownolegle) - pozytywne DNA lub drugi IRT = wezwanie na test potowy Kazdy etap byl logicznym wyeliminowaniem wad etapu poprzedniego i wykorzystaniem zdobytej wiedzy, nie widze tutaj problemu. Oczywiste jest ze na poczatku nalezalo zastosowac schemat ktory pozwalal na sprawdzenie w miare szerokiej populacji do okreslenia norm aby na tej podstawie zawezic pozniej grupe "podejrzanych".

mutacji,

I to jest niestety smutna prawda. W jaki wiec sposob wyniki te posluzyly do uzasadnienia wniosku o wprowadzenie takich badan przesiewowych na terenie calego kraju.
Nie bardzo rozumie, o czym piszesz. Testy genetyczne byly jedna z czesci calej procedury wiec trudno mowic o ich samodzielnej roli.

A wiec po co wykonuje sie test DNA, skoro taka sama range nadaje sie powtorzonemu testowi IRT?
Po to aby wykryc CF u dzieci u ktorych nie wykryto mutacji. Nawet gdyby wykonywano test na 30 mutacji to nadal drugi test IRT bylby zabezpieczeniem dla przypadkow w ktorych nie wykryto jakiejkolwiek mutacji.

Dlaczego wiec przygotowujac sie do przesiewu nie przeprowadzono odpowiednich badan w tym kierunku? Jak inaczej zamierzano ocenic skutecznosc przesiewu w ciagu 2 lat od rozpoczecia pilotazu? Liczba 1:2500 bywa czesto uzywana, jesli wprowadzenie przesiewu chce sie uzasadnic wysoka czestoscia chroby, natomiast okazuje sie mniej wygodna, gdy stosuje sie ja do weryfikacji tego badania. Ale zaznaczam po raz drugi: Jest prawda, ze liczba ta nie zostala potwierdzona w Polsce odpowiednimi badaniami.
Jak wyobrazasz sobie takie badania? Wykonywac test DNA u kazdego dzeicka z zapaleniem pluc lub innymi objawami przypominajacymi CF? Przy tej cenie testu genetycznego i testu potowego to moglo sie okazac ze wyszloby drozej od przesiewu calej populcji noworodkow testem IRT! I to bez gwarancji ze wykrytoby wszystkie przypadki CF. Test IRT nie ma zadnej wartosci dla dzieci w wieku powyzej dwoch miesiecy. Skutecznosc klinicznego wykrywania CF jest slaba - tak samo malo uzyteczne bylyby wyniki takich badan.

W jaki sposob uwzgledni sie to w ocenie skutecznosci przesiewu? Co oznacza badanie IRT z opoznieniem?
Przesiew wystartowal w maju 1999. Wykonywano *wszystkie* biezace bibuly i stopniowo cofalismy sie do bibul dzieci urodzonych przed majem. We wrzesniu lub pazdzierniuk zrezygnowano z wykonywania testow dla bibul ze stycznia i czesci lutego z powodu niewiarygodnosci wynikow IRT z tak starych bibul. Moglo to spowodowac zgubienie dzieci z CF co widac po czestosci dla roku 1999 i roku 2000.

Pozdrawiam, Ryszard

Re: mukowiscydoza | Cezary Zekanowski, 11-10-2001, 00:01



Użytkownik Ryszard Glab

Ostateczny schemat to IRT/IRT + DNA i na koncu test potowy
Dziekuje za korekte. Oczywiscie jest to rozsadniejsze od IRT, DNA, IRT, potowy, jak ja pisalem.

Poprostu kilka probek zostalo skierowanych przez lekarzy z innych wojewodztw - byly to noworodki z rodzin u ktorych juz bylo jedno dziecko z CF. Wyniki tych dzieci nie sa jednak wliczane do ostatecznej statystyki.
Tak sadzilem.

Po to aby wykryc CF u dzieci u ktorych nie wykryto mutacji. Nawet gdyby wykonywano test na 30 mutacji to nadal drugi test IRT bylby zabezpieczeniem dla przypadkow w ktorych nie wykryto jakiejkolwiek mutacji.
Patrzac na fenotyp zobaczec mozna czesto wiecej niz na DNA (zwlaszcza gdy patrzy sie przez okulary metod rutynowych).

Wracajac do mozliwych bledow w oznaczeniu homozygot delF508 moge sobie wyobrazic pomylenie delF508/duza delecja z delF508/delF508. Pierwszy genotyp w dowolnym tescie PCR nie bylby rozroznialny od drugiego. Moze te pierwsze (jesli istnieja) prezentuja postac silniejsza od homozygoty? Czy w populacji polskiej badano kiedys mozliwe wystepowanie duzych delecji w CFTR? Oczywiscie dla potrzeb testu przesiewowego oba genotypy sa rownowazne.

Jesli chodzi o amerykanska pracke in press nie wiedzialem, ze wykluczono sprzezenie z CFTR. To bardzo interesujace. Czy wiesz Michale z jakim rejonem którego chromosomu obserwowano zwiazek?

Jak wyobrazasz sobie takie badania? Wykonywac test DNA u kazdego dzeicka z zapaleniem pluc lub innymi objawami przypominajacymi CF? Przy tej cenie testu genetycznego i testu potowego to moglo sie okazac ze wyszloby drozej od przesiewu calej populcji noworodkow testem IRT! I to bez gwarancji ze wykrytoby wszystkie przypadki CF. Test IRT nie ma zadnej wartosci dla dzieci w wieku powyzej dwoch miesiecy. Skutecznosc klinicznego wykrywania CF jest slaba - tak samo malo uzyteczne bylyby wyniki takich badan.
Moze wiec wrocic do pomyslu Michala sprawdzenia czestosci delF508 w populacji ogolnej (noworodkowej) i na jej podstawie wnioskowac (niedoskonale ale zawsze) z prawa Hardyego-Weinberga o czestosci homozygot. To da jakies rozeznanie.

Zreszta, to stary dylemat: po to by poznac trzeba odgraniczyc, a po to by odgraniczyc - trzeba poznac. Mysle, ze przesiew jest szansa dla obu stron: klinicystow i genetykow lepszego poznania CF.

Wraca tez pytanie o oszacowanie kosztow testu genetycznego. Po konsultacji z katalogami wydaje mi sie, ze kwota 100 zlotych jest zawyzona. Byc moze tyle kosztowalby test na 4-5 mutacji. Prosze o sprawdzenie.

Z pozdrowieniami CZ

Re: mukowiscydoza | Michal Milewski, 14-10-2001, 00:01

Użytkownik "Ryszard Glab" napisał w wiadomości news:3BC49B30.AA15727E [at] imid.med.pl...

Ostateczny schemat to IRT/IRT + DNA i na koncu test potowy
Dziekuje. Chcialbym sie jeszcze upewnic, czy drugi test IRT ma byc przeprowadzany rownolegle z testem DNA (a jesli nie, to jaka jest dokladna procedura). I jakie kombinacje wynikow (IRT1, IRT2, DNA) maja byc wskazaniem do testu potowego? Jakie wyniki klasyfikuja dziecko jako CF?

Bylbym tez bardzo wdzieczny za przedstawienie czastkowych wynikow dotychczasowych badan (dla roznych kategorii wynikow), o ktorych dyskutowalem wczesniej z Czarkiem.

Poprostu kilka probek zostalo skierowanych przez lekarzy z
innych
wojewodztw - byly to noworodki z rodzin u ktorych juz bylo jedno
dziecko
z CF. Wyniki tych dzieci nie sa jednak wliczane do ostatecznej statystyki.
Z tego co wiem, wszystkie noworodki, ktorych wyniki wlaczylem do przedstawionego wczesniej zestawienia, badano (pod katem mutacji) na podstawie oficjalnego skierowania (specjalnego formularza opracowanego dla badan przesiewowych), i u zadnego nie bylo tego typu informacji (zawsze podawano date urodzin, a w wiekszosci przypadkow takze miejsce zamieszkania). Ile wiec bylo takich przypadkow, i ktorego etapu badan one dotycza?

W sumie testowane byly trzy strategie: -na samym poczatku: IRT+(chlorki wraz DNA) - wada: zbyt duza
liczba
wezwan na test potowy (test potowy wiaze sie z koniecznoscia
przyjazdu
rodzicow z dzieckiem do Instytutu)
Czy koszt przyjazdu z dzieckiem na test potowy jest pokrywany przez Instytut (w ramach kosztow przesiewu)?

-pozniej: IRT+DNA(10 mutacji) - pozytywne DNA = test potowy -
wada:
mozliwosc gubienia dzieci u ktorych nie wykryto mutacji
Na jakiej podstawie oceniono, ze ten wariant postepowania prowadzi do gubienia tych przypadkow CF, u ktorych nie mozna zidentyfikowac mutacji?

-finalny: IRT+(IRT/delF508 rownolegle) - pozytywne DNA lub drugi
IRT =
wezwanie na test potowy
Dlaczego zrezygnowano z badania dziesieciu mutacji? Czy chodzilo o koszty, efektywnosc tego testu (trzech testow), czy tez byly inne przyczyny? Jaki byl przecietny wiek dzieci w momencie ich zaklasyfikowania jako CF (po tescie potowym?)? Jak wygladal tekst, ktory rozsylano do rodzicow dzieci "pozytywnych" w badaniu IRT/ IRT lub IRT/DNA, lub po ostatecznym tescie potowym?

Jesli proponowany schemat postepowania testowano jedynie podczas zakonczonego kilka miesiecy temu etapu wdrozenia, to czy nie za wczesnie jest na wyciaganie wnioskow na temat jego skutecznosci (biorac pod uwage fakt, ze przypadki CF sa diagnozowane przecietnie w wieku 2-4 lat, a trafiaja sie przeciez przypadki diagnozowane znacznie pozniej)?

Jak wygladala kwestia poradnictwa genetycznego, jakimi powinny byc objete rodziny badanych dzieci. Chodzi mi rowniez o te dzieci, u ktorych stwierdzono podwyzszony poziom IRT, lub stwierdzono obecnosc jednej mutacji, a wyniki pozniejszego testu potowego byly ujemne? Pytam o to dlatego, poniewaz moja kolezanka (genetyk molekularny) musiala wczoraj uspokajac roztrzesiona matke takiego dziecka (a nie jest to tutaj pierwszy taki przypadek), ktora nie mogla uzyskac nigdzie zadnej porady, az trafila w koncu do pracowni genetyki molekularnej (kolezanka skierowala ja do odpowiedniego specjalisty). Dziecko mialo podwyzszony poziom IRT (o ile wiem, to rowniez powtorzony test IRT byl pozytywny), ale nie wykryto zadnej mutacji, a test potowy byl ujemny. Rodzice otrzymali bardzo alarmujacy list informujacy, ze dziecko jest podejrzane o obciazenie powazna choroba genetyczna, ktora moze sie ujawnic w pozniejszym okresie zycia (podobno pierwsza wersja tekstu proponowanego w badaniu przesiewowym mowila, o tym, ze grozi choroba smiertelna), i ze dziecko nalezy uwaznie obserwowac. Nie skierowano tych ludzi na zadna konsultacje z genetykiem. Matka urodzila wlasnie drugie dziecko, ktore takze jest IRT+ (co wiazalo sie z otrzymaniem podobnego ostrzezenia), i jest po prostu przerazona cala ta sytuacja, pomimo faktu, ze dzieci rozwijaja sie jak najbardziej prawidlowo. Chcialbym wierzyc, ze sa to tylko pojedyncze wypadki, ale wolalbym zobaczyc wiarygodne podsumowanie wynikow na ten temat (np. wyniki ankietowania rodzicow na temat ich opinii o uzyskanej poradzie).

Kazdy etap byl logicznym wyeliminowaniem wad etapu poprzedniego
i
wykorzystaniem zdobytej wiedzy, nie widze tutaj problemu.
Oczywiste jest
ze na poczatku nalezalo zastosowac schemat ktory pozwalal na
sprawdzenie
w miare szerokiej populacji do okreslenia norm aby na tej podstawie zawezic pozniej grupe "podejrzanych".
Czy moglbys podac wyniki otrzymane w pierwszym okresie, ktore pozwolily okreslic owe normy?

sie
Po to aby wykryc CF u dzieci u ktorych nie wykryto mutacji.
Nawet
gdyby wykonywano test na 30 mutacji to nadal drugi test IRT bylby zabezpieczeniem dla przypadkow w ktorych nie wykryto jakiejkolwiek mutacji.
Nie pytalem, po co wykonuje sie drugi test IRT, ale po co wykonuje sie badanie DNA, skoro drugiemu pozytywnemu wynikowi IRT nadaje sie taka sama range (test IRT jest chyba duzo tanszy)? Ile bylo przypadkow, w ktorych znaleziono mutacje i stwierdzono wysokie chlorki, a drugi test IRT byl negatywny?

Jak wyobrazasz sobie takie badania? Wykonywac test DNA u kazdego dzeicka z zapaleniem pluc lub innymi objawami przypominajacymi CF?
Przy
tej cenie testu genetycznego i testu potowego to moglo sie okazac
ze
wyszloby drozej od przesiewu calej populcji noworodkow testem IRT!
I to
bez gwarancji ze wykrytoby wszystkie przypadki CF. Test IRT nie ma zadnej wartosci dla dzieci w wieku powyzej dwoch miesiecy.
Skutecznosc
klinicznego wykrywania CF jest slaba - tak samo malo uzyteczne
bylyby
wyniki takich badan.
Zgadzam sie calkowicie. Dlatego jedynym rozsadnym wyjsciem jest chyba to, o czym pisalismy ja i Czarek (choc nie otrzymamy w ten sposob ostatecznej odpowiedzi na temat czestosci CF) - czyli zbadanie czestosci delF508 (lub ew. 12 mutacji w tescie paskowym - koszt ok. 2 razy wiekszy) na populacyjnej probce noworodkow.

Pozdrawiam,

Michal

Re: mukowiscydoza | Michal Milewski, 14-10-2001, 00:01

Użytkownik "Cezary Zekanowski" napisał w wiadomości news:9q29ei$sn9$1 [at] pippin.nask.waw.pl...

nadaje sie
Nawet
bylby
jakiejkolwiek
Patrzac na fenotyp zobaczec mozna czesto wiecej niz na DNA
(zwlaszcza gdy
patrzy sie przez okulary metod rutynowych).
Zgadzam sie. Ale czy naprawde uwazasz, ze moge to traktowac jako odpowiedz na moje pytanie? (przeczytaj je, prosze, jeszcze raz)

Wracajac do mozliwych bledow w oznaczeniu homozygot delF508 moge
sobie
wyobrazic pomylenie delF508/duza delecja z delF508/delF508.
Pierwszy
genotyp w dowolnym tescie PCR nie bylby rozroznialny od drugiego.
Moze te
pierwsze (jesli istnieja) prezentuja postac silniejsza od
homozygoty? Czy w
populacji polskiej badano kiedys mozliwe wystepowanie duzych
delecji w CFTR?

Zaraz po wprowadzeniu testu na delF508, przez kilka lat badano zawsze rodzicow zidentyfikowanych homozygot (w przypadku takiej delecji, jedno z rodzicow nie mialoby delF508). Jedyny przypadek na jaki trafiono w ten sposob dotyczyl disomii jednorodzicielskiej (nie liczac przypadkow watpliwego ojcostwa, co weryfikowano odpowiednim testem).

Oczywiscie dla potrzeb testu przesiewowego oba genotypy sa
rownowazne.

Zgadza sie.

Jesli chodzi o amerykanska pracke in press nie wiedzialem, ze
wykluczono
sprzezenie z CFTR. To bardzo interesujace. Czy wiesz Michale z
jakim
rejonem którego chromosomu obserwowano zwiazek?
Na razie nawet tego nie badano (za malo rodzin, u ktorych mozna bylo wykonac analize sprzezen, i trzeba by dysponowac dosc jednolita fenotypowo grupa, u ktorej mozna by podejrzewac takie samo podloze molekularne - np. tylko takie przypadki gdzie obserwuje sie objawy plucne i trzustkowe, a chlorki sa w normie lub graniczne). Jak juz pisalem, brak sprzezenia z regionem CFTR nie bylo jedyna podstawa do wyciagniecia przedstawionego wniosku. Dodatkowa przeslanka byly proporcje miedzy genotypami mut/mut, mut/? i ?/? w grupie pacjentow z tzw. nietypowym CF.

Zreszta, to stary dylemat: po to by poznac trzeba odgraniczyc, a
po to by
odgraniczyc - trzeba poznac. Mysle, ze przesiew jest szansa dla
obu stron:
klinicystow i genetykow lepszego poznania CF.
Zgadzam sie. Dobrze przeprowadzone badanie pilotazowe powinno przyniesc mnostwo interesujacych informacji.

Wraca tez pytanie o oszacowanie kosztow testu genetycznego. Po
konsultacji z
katalogami wydaje mi sie, ze kwota 100 zlotych jest zawyzona. Byc
moze tyle
kosztowalby test na 4-5 mutacji. Prosze o sprawdzenie.
Trzeba by sprawdzic jak sa uzasadnione koszty tego testu w badaniu wdrozeniowym. O ile mi wiadomo, genetycy molekularni nie byli bezposrednio konsultowani przy ocenie kosztow analizy mutacji w przesiewie. Ale nie sadze, zeby byla to cena zawyzona (a juz chyba na pewno nie drastycznie). Sprawdzilem jakie sa ceny podobnych badan (przy uzyciu tej samej techniki) w roznych placowkach polskich i zagranicznych (moze nie wszystkie ceny sa aktualne):

1)Centrum Zdrowia Dziecka w W-wie -ustalanie plci plodu technika PCR - 193 zl (powinien to byc test tanszy bo nie wymaga PAGE, a jedynie agarozy, o ile jest to test na amelogenine - a tak podejrzewam)

2)IPN w Warszawie -oznaczanie plci plodu (jw.) - 180 zl

3)Zaklad Genetyki w Szzecinie -powielanie DNA metoda PCR - 40 zl (sama reakcja PCR, bez izolacji DNA, elektroforzy, dokumentacji fotograficznej i interpretacji wyniku)

4)Johns Hopkins Hospital, Baltimore, USA -najtanszy test z uzyciem PCR - 75$ (ok. 320 zl) (rozne choroby, pojedyncze mutacje) -test (paskowy) na 16 mutacji w CFTR - 100$ (ok. 420zl) (w IMiD podobny test kosztuje obecnie 280 zl)

Mam jeszcze dane z Hospital for Sick Children w Toronto (Kanada), gdzie przedstawione sa koszty poszczegolnych etapow testow na CF (podaje po angielsku, zgodnie z oryginalem; ceny w dolarach kanadyjskich):

DNA extraction: specimen handling and reporting - 25 specimen preparation: blood - 7 DNA extraction (Qiagen-manual) - 10 DNA quantitation - 6

PCR (7PCRs/sample, 10 samples/batch, 8 gels/ batch) PCR - 42 restriction enzyme digest - 35 PAG - non sequencing - 25.6 electrophoresis - PAG - 6 wash-up, clean-up - 7 staining gel - 1.6 photography - 5.6 data analysing & checking (check 2x) - 63

QC (1 blank & 2controls/PCR) PCR - 1.8 restriction enzyme digest - 10.5 electrophoresis - PAG - 12.6 electrophoresis - 100 bp ladder - 4.2

Co daje razem 263 dolarow kanad. na 1 probke. W przypadku delF508 bylaby inna (raczej tansza, ale jednak troche kosztujaca) metoda ekstrakcji DNA (z krwi na bibule), nie byloby tez trawienia enz. restr., wiec wyszloby troche taniej. Powinno ci to dac przyblizone pojecie o kosztach poszczegolnych elementow testu.

Pozdrawiam,

Michal

Re: mukowiscydoza | Michal Milewski, 17-10-2001, 18:46

Użytkownik "Ryszard Glab" napisał w wiadomości news:3BBF2605.35C31C77 [at] imid.med.pl...
Michal Milewski wrote:

"Slyszec" nie oznacza "wykazac".


Na razie znalazlem cztery przypadki dzieci (urodzonych w wojewodztwach objetych przesiewem w latach 1999-2000), ktore skierowano do IMiD na badanie genetyczne w celu potwierdzenia klinicznego rozpoznania mukowiscydozy, i u ktorych nastepnie zidentyfikowano obie mutacje w genie CFTR. Przypadkom tym nie towarzyszyla zadna informacja o wczesniejszym rozpoznaniu choroby przesiewem, a ich nazwiska nie pokrywaja sie z nazwiskami dzieci, u ktorych w ramach przesiewu zidentyfikowano jedna lub dwie mutacje (ponadto u trojga z tych dzieci znaleziono jedna lub dwie mutacje delF508, co wykluczaloby ewentualnosc, ze sa to dzieci zidentyfikowane w przesiewie jedynie na podstawie pozytywnego wyniku IRT i testu potowego, przy negatywnym wyniku analizy DNA).

Najlepiej chyba bedzie jesli opisze te dzieci po kolei, bo niemal kazde z nich stanowi nieco inny problem (co wskazuje na zlozonosc zagadnienia skutecznosci wprowadzanego przesiewu). Oczywiscie starac sie bede o zachowanie anonimowosci tych pacjentow, ale jetem gotow udostepnic szczegolowe dane osobom zwiazanym z monitorowaniem badania przesiewowego w celu wyjasnienia ewentualnych niejasnosci czy rozbieznosci.

1) Chlopiec urodzony w lutym 1999 r. w wojewodztwie podlaskim. Ta data sugeruje, ze przypadek ten moze byc zwiazany z niemoznoscia testowania niektorych pacjentow urodzonych w tym wlasnie miesiacu z powodu trudnosci technicznych, o ktorych wspominal Ryszard - zeby to wyjasnic, nalezaloby sprawdzic, czy dla tego konkretnego pacjenta wykonano badanie IRT. Czy moglbys Ryszardzie napisac ile osob urodzonych w lutym 1999 nie zostalo zbadanych, i czy dotyczy to konkretnych dat? Dziecko bylo hospitalizowane od 3 tyg. zycia z powodu infekcji ukladu oddechowego. Kiedy dziecko mialo ok. trzech miesiecy wykonano test potowy (pieciokrotnie w przeciagu dwoch tygodni). Pierwsze trzy testy byly mniej wiecej na granicy normy (ktora wynosi 60 mM/l) lub ponizej. Dopiero dwa ostatnie testy byly pozytywne (75 i 100) co , jak rozumiem, sklonilo lekarzy do postawienia diagnozy CF. Badaniem genetycznym wykryto mutacje delF508 oraz 3849+10kbC>T.

2) Dziewczynka urodzona w lutym 2000 r. w woj. mazowieckim. Operowana w drugiej dobie zycia z powodu niedroznosci smolkowej (co prawdopodobnie bylo podstawa do postawienia diagnozy CF). Badaniem genetycznym wykryto dwie mutacje delF508. Ten przypadek reprezentuje zapewne grupe osob, ktore sa wykrywane klinicznie szybciej, niz pozwala na to sam przesiew. Oczywiscie trudno wymagac, zeby przesiew byl w stanie zapewnic tutaj wczesniejsza diagnoze, ale nalezy sobie zdawac sprawe z tego, jest to kolejna grupa pacjentow z CF, ktorym przesiew niewiele pomoze. W tym konkretnym przypadku nalezaloby jednak sprawdzic, czy wynik IRT byl rzeczywiscie pozytywny (i czy byl w ogole wykonywany, skoro diagnoze przeprowadzono tak szybko), i jak wygladala komunikacja miedzy lekarzem prowadzacym dziecko a pracownia wykonujaca badanie przesiewowe.

3) Dziewczynka urodzona w kwietniu 2000 r. w woj. warminsko-mazurskim. Zdiagnozowana klinicznie w wieku dziewieciu miesiecy (w skierowaniu na badanie genetyczne jest informacja, ze dziecko nie zostalo prawidlowo rozpoznane w ramach przesiewu - dokladne sformulowania brzmia: "dziecko po screeninngu z rozpoznaniem CF w wieku 9 miesiecy" i "dziewczynka niezdiagnozowana przesiewem"). Wyniki testu potowego: 100, 56,8 i 131 mM/l. Analiza mutacji: N1303K/del 2,3. Jest to jedyne z czworga opisywanych dzieci, ktore nie posiadalo mutacji delF508. Warto by sprawdzic, czy dziecko to umknelo przesiewowi z powodu negatywnego wyniku IRT (pierwszego, czy drugiego?), czy tez z powodu niskich chlorkow w pocie (a jesli to drugie, to w jakim wieku przeprowadzono test potowy, i jakie byly jego konkretne wyniki).

4) Dziewczynka urodzona we wrzesniu 2000 r. w woj. lubelskim. Rozpoznanie obejmowalo posocznice wrodzona (Staphylococus albus) i wrodzona niedroznosc przewodu pokarmowego, co zadecydowalo o podejrzeniu mukowiscydozy. W drugiej dobie zycia dziewczynka byla operowana z powodu niedroznosci przew. pokarm. Wyloniono proteze na jelicie cienkim. Pacjentka jest calkowicie zywiona pozajelitowo. Dwukrotnie wykonano test potowy (tydzien i dwa tygodnie po urodzeniu - wyniki odpowiednio 90 i 110 mM/l). Analiza mutacji: delF508/R553X. Przypadek ten jest bardzo podobny do przypadku 2, i dlatego wszystkie pytania odnosnie wynikow badania przesiewowgo u tamtej dziewczynki, maja zastosowanie i tutaj.

Na koniec kilka slow komentarza. Przecietny wiek postawienia diagnozy u przedstawionych powyzej dzieci (ktore prawdopodobnie umknely przesiewowi) wynosi ok. trzech miesiecy. Na podstawie tych pierwszych przypadkow mozna szacowac skutecznosc przesiewu na nie wiecej niz 85-90 % (przy zastrzezeniu, ze przy tak malych liczbach trudno mowic o duzej wiarygodnosci tych szacunkow). Oczywiscie rzeczywista skutecznosc moze byc jeszcze nizsza, jesli np. zalozymy, ze nie wszystkie takie przypadki mogly byc wykryte przeze mnie, czyli osobe nie dysponujaca odpowiednimi srodkami i dostepem do wszystkich potrzebnych danych, oraz jesli spodziewamy sie, ze wiekszosc przypadkow nie rozpoznawanych przesiewem to lagodny CF, rozpoznawany w znacznie pozniejszym wieku. Warto tez pamietac, ze skutecznosc przesiewu dotyczy nie tylko efyktywnego presymptomatycznego rozpoznawania przypadkow CF, ale i unikania wynikow falszywie dodatnich (czyli diagnozowania zdrowych osob jako przypadki CF), a na ten temat nie mamy na razie zbyt wielu danych.

Zastanawiajacy jest tez fakt, ze wedlug slow Ryszarda zaden z tych przypadkow (pomijajac ew. pierwszy, ktory mogl byc wykluczony z przesiewu z powodow technicznych) nie zostal odnotowany w ramach monitorowania badan przesiewowych. Warto by oczywiscie wiedziec, jakie byly tego przyczyny.

Fakt, ze az dwoje dzieci bylo zdiagnozowanych klinicznie szybciej, niz to bylo mozliwe przy uzyciu badania przesiewowego jest waznym elementem w tej dyskusji. Od razu chyba nalezy zastrzec, ze ewentualna argumentacja, ze nie mozna uzywac tych przypadkow do oceny skutecznosci przesiewu (gdyz zaden przesiew nie bylby w stanie wykryc tych przypadkow), jest oczywiscie nietrafna. Te wlasnie przypadki wskazuja bowiem, ze istnieje dodatkowa grupa chorych z CF, w przypadku ktorych nie ma zadych szans na to, ze przesiew umozliwi ich wczesniejsza diagnoze, a co za tym idzie, polepszenie ich sytuacji zyciowej. Warto tez zauwazyc, ze przypadki te podwazaja troche wysunieta przez Czarka i Ryszarda teze, wedlug ktorej zwiekszona czestosc delF508 wsrod zdiagnozowanych przesiewem noworodkow jest wynikiem zwiekszonej smiertelnosci pacjentow z "mocnymi" mutacjami. Okazuje sie bowiem, ze wlasnie pacjenci z bardzo ciezkimi objawami (diagnozowani bardzo wczesnie) nie trafiaja do grupy pacjentow zidentyfikowanych przesiewem (gdy tymczasem pacjenci tacy figuruja chociazby w bazie danych obejmujacej wszystkich pacjentow z CF).

Przy okazji przeprowadzonych poszukiwan natrafilem takze przypadkowo na dziecko zdiagnozowane przesiewem, ktore niedlugo potem zmarlo (chyba w ciagu pierwszego roku zycia). Dlatego chcialbym przypomniec o moim wczesniejszym pytaniu na temat smiertelnosci (i ogolnego stanu zdrowia) dzieci zidentyfikowanych przesiewem. W jaki sposob ocenia sie wplyw postawionej wczesniej diagnozy na ich stan zdrowia?

Pozdrawiam,

Michal

Re: mukowiscydoza | Ryszard Glab, 18-10-2001, 16:51

Michal Milewski wrote:

Zastanawiajacy jest tez fakt, ze wedlug slow Ryszarda zaden z tych przypadkow (pomijajac ew. pierwszy, ktory mogl byc wykluczony z przesiewu z powodow technicznych) nie zostal odnotowany w ramach monitorowania badan przesiewowych. Warto by oczywiscie wiedziec, jakie byly tego przyczyny.
Przepraszam, spiesze sie wiec bedzie krotko: -jesli mozesz podaxc nazwiska i date urodzenia tych dzieci ( a najlepiej kod bibulki) to przeslij je na moj email (lub podrzuc na kartce) -z opisu wynika ze troje z tych dzieci bylo operowane przed normalnym terminem pobrania krwi (zalecana czwarta-piata doba zycuia) stad zapewne byly przewozone na inne oddzialy (OIOM-y). Niestety czesto jest tak ze krew na badanie u takich dzieci pobrana jest z duzym opoznieniem gdy lekarze uznaja ze stan tych dzieci pozwala na pobranie krwi. Jest to staly problem dotyczacy nie tylko mukowiscydozy. Stad mozliwe przeoczenie CF u takich dzieci, poziom IRT spada dosc szybko u noworodkow - oznaczenie IRT z probek pobranych w wieku dwa miesiace i pozniej jest niewiarygodne. -przypadek trzeci jest to prawdopodobnie znana sprawa wynikajaca z bledu technicznego osoby wykonujacej test (blad techniczny a nie blad w procedurze przesiewu stad nie uwzglednialem go we wczesniejszej dyskusji).

Pozdrawiam, Ryszard

Re: mukowiscydoza | Michal Milewski, 18-10-2001, 18:51

Użytkownik "Ryszard Glab" napisał w wiadomości news:3BCED05A.17A6F74B [at] imid.med.pl...

Przepraszam, spiesze sie wiec bedzie krotko: -jesli mozesz podaxc nazwiska i date urodzenia tych dzieci ( a najlepiej kod bibulki) to przeslij je na moj email (lub podrzuc na kartce)
Dzisiaj juz wychodze, wiec nie zdaze. Wiec jutro.

Pozdrawiam,

Michal

Re: mukowiscydoza | Lech Trzeciak, 18-10-2001, 19:44

Ryszard Glab wrote:

-przypadek trzeci jest to prawdopodobnie znana sprawa wynikajaca z bledu technicznego osoby wykonujacej test (blad techniczny a nie blad w procedurze przesiewu stad nie uwzglednialem go we wczesniejszej dyskusji).
Nie zmienia to faktu, że jest to przypadek, który umknął w przesiewie - a zatem jest to błąd przesiewu. Przypadek fałszywie ujemny.

Od samego początku dobierasz najkorzystniejsze parametry, "zapominając" o reszcie. Ocena zysków z przesiewu oraz kosztów przesiewu nie jest oceną w wyteoretyzowanym świecie idealnym, gdzie wszystko działa tak, jak tego oczekujesz. Wynik fałszywie negatywny będzie się zdarzał, podobnie jak zamienienie próbek i fałszywe wykrycie śmiertelnej choroby u zdrowego dziecka - z wszystkimi negatywnymi konsekwencjami psychospołecznymi. A nawet i zdrowotnymi (uboczne skutki dalszej diagnostyki i leczenia). Im dłużej argumentujecie za wprowadzeniem przesiewu, tym więcej dziur widzę w waszym przesiewie i tym zdecydowaniej opowiadam się przeciw. W moim odczuciu to się wam zgadza tylko na papierze: wysoka swoistość, wysoka czułość, niska cena. Gdyby wprowadzić przesiew do praktyki, to swoistość i czułość metody spadną, a koszty jednostkowe w tajemniczy sposób wzrosną (ja powiem: urealnią się). Zaś zyski są niepewne. Wątpliwości chętnie rozstrzygacie na swoją korzyść, tak jakby nie było bezpieczniej przyjąć, że połowę wątpliwości należy rozstrzygnąć na niekorzyść, i jeszcze dodać wspólczynnik korekcji na prawa Murphy'ego. MM doskonale pisze, że skoro ten test jest taki super prosty i tani, to załóżcie firmę i oferujcie go za pieniądze rodzicom. Na pewno chętnie zapłacą po 10 zł, aby mieć pewność, że dziecko nie wymaga wczesnego (a przecież jakże zbawiennego) leczenia.

Leszek

Re: mukowiscydoza | Ryszard Glab, 22-10-2001, 21:09

Michal Milewski wrote:

1) Chlopiec urodzony w lutym 1999 r. w wojewodztwie podlaskim. Ta data sugeruje, ze przypadek ten moze byc zwiazany z niemoznoscia testowania
Dziecko to mialo wykonany test IRT dopiero w styczniu 2000 a wiec prawie rok od pobrania - wynik w normie. Nie mozna jednak tego dziecka zaliczyc do zgubionego w przesiewie. Jak juz pisalem wczesniej wynik IRT po tak dlugim czasie nie jest wiarygodny.

2) Dziewczynka urodzona w lutym 2000 r. w woj. mazowieckim. Operowana w drugiej dobie zycia z powodu niedroznosci smolkowej (co prawdopodobnie bylo podstawa do postawienia diagnozy CF). Badaniem genetycznym wykryto dwie mutacje delF508. Ten przypadek reprezentuje zapewne grupe osob, ktore sa wykrywane klinicznie szybciej, niz pozwala na to sam przesiew. Oczywiscie trudno wymagac, zeby przesiew byl w stanie zapewnic tutaj wczesniejsza diagnoze, ale nalezy sobie zdawac sprawe z tego, jest to kolejna grupa pacjentow z CF, ktorym przesiew niewiele pomoze. W tym konkretnym przypadku nalezaloby jednak sprawdzic, czy wynik IRT byl rzeczywiscie pozytywny (i czy byl w ogole wykonywany, skoro diagnoze przeprowadzono tak szybko), i jak wygladala komunikacja miedzy lekarzem prowadzacym dziecko a pracownia wykonujaca badanie przesiewowe.
Wynik IRT byl dwukrotnie ponad norma - wyniki wykonano z dwoch bibul: jedna pobrana w drugiej dobie zycia a druga w szostej (wynik IRT ok 100 gdzie norma byla 50). Dziecko to lezalo w klinice chirurgi w Instytucie stad zapewne zrezygnowano z oficjalnej papierkowej drogi na rzecz osobistego kontaktu lekarzy. Niemniej rowniez tego dziecka nie mozna liczyc jako zgubione w przesiewie. Zwroc uwage ze, z danych ktorymi dysponuje, na 43 dzieci z wykryta CF bylo tylko troje dzieci z niedroznoscia smolkowa. Tak wiec grupa dzieci wykrytych przed badaniem przesiewowym bedzie bardzo nieliczna.

3) Dziewczynka urodzona w kwietniu 2000 r. w woj. warminsko-mazurskim. Zdiagnozowana klinicznie w wieku dziewieciu miesiecy (w skierowaniu na
Jest to dziecko zgubione z powodu bledu technicznego. Test zostal wykonany z resztek krwi z bibuly. Tzn. po wykonaniu testy na hipotyreoze i fenyloketonurie pozostajaca ilosc krwi na bibule byla zbyt mala aby wykonac wiarygodny test (mniejsza ilosc krwi z probki oznacza automatycznie zanizone stezenie oznaczanej substancji). Blad polegal na blednym zaakceptowaniu bibuly do testu - prawidlowo powinno zazadac sie dodatkowego pobrania na nowa bibule.

4) Dziewczynka urodzona we wrzesniu 2000 r. w woj. lubelskim. Rozpoznanie obejmowalo posocznice wrodzona (Staphylococus albus) i wrodzona niedroznosc przewodu pokarmowego, co zadecydowalo o podejrzeniu mukowiscydozy. W drugiej dobie zycia dziewczynka byla operowana z powodu niedroznosci przew. pokarm. Wyloniono proteze na jelicie cienkim. Pacjentka jest calkowicie zywiona pozajelitowo. Dwukrotnie wykonano test potowy (tydzien i dwa tygodnie po
Tutaj z kolei powodem zgubienia bylo zywienie pozajelitowe. Prawdopodobnie pobrano krew w niewlasciwy sposob tzn. bezposrednio po odlaczeniu od kroplowki. Rozcienczenie krwi spowodowalo prawdopodobnie zanizenie wartosci stezenia IRT.

Z tych czterech przypadkow tylko przypadek pierwszy nie byl znany w osrodku przesiewowym (chociaz byc moze znany jest klinicystom). Przypadki trzeci i czwarty byly mi znane ale o przypadku czwartym zupelnie zapomnialem, a poniewaz dziecko to mialo test genetyczny wykonany z krwi zylnej a nie z bibuly to nie znalazlem tego dziecka w zestawieniach ktore uzywalem do odswiezenia pamieci.

Niemniej z tej czworki tylko dwoje z nich mozna uznac za dzieci zgubione. Dwoje na 43. Nie moga one jednak byc uzyte jako argument przeciwko badaniom przesiewowym. Tak samo jak nie wplywaja one na ocena samego testu IRT. Obydwa przypadki posluzyly jako dodatkowy bodziec do zmian w calej procedurze badan przesiewowych. Od polowy tego roku wchodzi nowa bibula, ktora ma znacznie wieksze krazki do wypelniania krwia, dzieki czemu prawdopodobienstwo powtorzenia przypadku trzeciego jest zmniejszone, dodatkowo na nowej bibule przewidziono informacje o sposobie zywienia (piers, pozajelitowo) i o ewentualnej transfuzji krwi ktore pozwola zmniejszyc prawdopodobienstwo zgubienia dzieci w sytuacji podobnej do przypadku czwartego.
Na koniec kilka slow komentarza. Przecietny wiek postawienia diagnozy u przedstawionych powyzej dzieci (ktore prawdopodobnie umknely przesiewowi) wynosi ok. trzech miesiecy. Na podstawie tych pierwszych przypadkow mozna szacowac skutecznosc przesiewu na nie wiecej niz 85-90 % (przy zastrzezeniu, ze przy tak malych liczbach trudno mowic o duzej wiarygodnosci tych szacunkow). Oczywiscie rzeczywista skutecznosc moze byc jeszcze nizsza, jesli np. zalozymy, ze nie wszystkie takie przypadki mogly byc wykryte przeze mnie, czyli osobe nie dysponujaca
Jak widzisz, Twoje wnioski sa za wczesne. Nadal bardziej prawdopodobne sa szacunki podane przeze mnie za Australijczykami gdzie zgubiono 7% dzieci.

Zastanawiajacy jest tez fakt, ze wedlug slow Ryszarda zaden z tych przypadkow (pomijajac ew. pierwszy, ktory mogl byc wykluczony z przesiewu z powodow technicznych) nie zostal odnotowany w ramach monitorowania badan przesiewowych. Warto by oczywiscie wiedziec, jakie byly tego przyczyny.
Mysle ze te watpliwosci juz wyjasnilem wyzej. Pozostale trzy przypadki byly znane, przy czym oczywiscie przypadek drugi nie jest zgubieniem. Etap rozliczania badan mamy juz od pol roku zamkniety, mam teraz znacznie ciekawsze rzeczy do robienia niz przerzucanie w kolko starych liczb a i pamiec juz nie ta :)

Fakt, ze az dwoje dzieci bylo zdiagnozowanych klinicznie szybciej, niz to bylo mozliwe przy uzyciu badania przesiewowego jest waznym elementem w tej dyskusji. Od razu chyba nalezy zastrzec, ze ewentualna argumentacja, ze nie mozna uzywac tych przypadkow do oceny skutecznosci przesiewu (gdyz zaden przesiew nie bylby w stanie wykryc tych przypadkow), jest oczywiscie nietrafna. Te wlasnie przypadki wskazuja bowiem, ze istnieje dodatkowa grupa chorych z CF, w przypadku ktorych nie ma zadych szans na to, ze przesiew umozliwi ich wczesniejsza diagnoze, a co za tym idzie, polepszenie ich
Tylko zadaj sobie pytanie jak liczna jest ta grupa. Dla przypomnienia: bylo to *troje* dzieci na 43 chore dzieci. Bardzo mi przykro ale w swietle tych liczb wszelka argumentacja jest rzeczywiscie nietrafna.

Przy okazji przeprowadzonych poszukiwan natrafilem takze przypadkowo na dziecko zdiagnozowane przesiewem, ktore niedlugo potem zmarlo (chyba w ciagu pierwszego roku zycia). Dlatego chcialbym przypomniec o moim wczesniejszym pytaniu na temat smiertelnosci (i ogolnego stanu zdrowia) dzieci zidentyfikowanych przesiewem. W jaki sposob ocenia sie wplyw postawionej wczesniej diagnozy na ich stan zdrowia?
To jest pytanie do klinicystow ktorzy prowadza te dzieci na biezaco. Ja moge tylko powiedziec, pamietajac wykresy wzrostu i masy na siatce centylowej ktore kiedys robilem, ze rozwoj wiekszosci tych dzieci jest prawidlowy. Poza tym czy fakt zgonu dziecka chorego na CF z powodu komplikacji np. kardiologicznych ma byc argumentem za czy przeciw badaniom?

Pozdrawiam, Ryszard

Re: mukowiscydoza | Ryszard Glab, 22-10-2001, 21:26

Lech Trzeciak wrote:

Nie zmienia to faktu, że jest to przypadek, który umknął w przesiewie - a zatem jest to błąd przesiewu. Przypadek fałszywie ujemny.
Dziwne jest w takim razie ze jescze nikt nie wpadl na pomysl aby traktowac wszelkie bledy lekarskie jako argument za likwidacja sluzby zdrowia.

Od samego początku dobierasz najkorzystniejsze parametry, "zapominając" o reszcie. Ocena zysków z przesiewu oraz kosztów przesiewu nie jest oceną w
Prezentuje poglady moje i tylko moje i odzwierciedlajace moj stan wiedzy. Nie prezentuje uprzedzen i zlej woli jak to ma miejsce w Twoim przypadku, cytat: "gubi sie polowe dzieci! no, no".

wyteoretyzowanym świecie idealnym, gdzie wszystko działa tak, jak tego oczekujesz. Wynik fałszywie negatywny będzie się zdarzał, podobnie jak zamienienie próbek i fałszywe wykrycie śmiertelnej choroby u zdrowego dziecka - z
Przesiewem zajmuje sie od siedmiu lat. W tym czasie przesiano ponad dwa miliony dzieci w kierunku hipotyreozy i fenyloketonurii - w tym czasie nie zgubiono nawet jednego dziecka a sa to choroby ktore wykryje prawie kazdy. Gdziez jest ten Twoj wyteoretyzowany swiat?

wszystkimi negatywnymi konsekwencjami psychospołecznymi. A nawet i zdrowotnymi (uboczne skutki dalszej diagnostyki i leczenia). Im dłużej argumentujecie za
Gdzie widziales przypadek falszywie wykrytej mukowiscydozy? Test IRT nie jest wykryciem CF. Wezwanie na dodatkowe testy potowe rowniez nie jest wykryciem choroby. Jest podejrzeniem choroby. Tworzysz falszywe mity.

Pozdrawiam, Ryszard

Re: mukowiscydoza | Ryszard Glab, 24-10-2001, 22:31

Lech Trzeciak wrote:

Jeszcze raz, tym razem na spokojnie...

Nie zmienia to faktu, że jest to przypadek, który umknął w przesiewie - a zatem jest to błąd przesiewu. Przypadek fałszywie ujemny.

Od samego początku dobierasz najkorzystniejsze parametry, "zapominając" o reszcie. Ocena zysków z przesiewu oraz kosztów przesiewu nie jest oceną w wyteoretyzowanym świecie idealnym, gdzie wszystko działa tak, jak tego oczekujesz. Wynik fałszywie negatywny będzie się zdarzał, podobnie jak zamienienie próbek i fałszywe wykrycie śmiertelnej choroby u zdrowego dziecka - z wszystkimi negatywnymi konsekwencjami psychospołecznymi. A nawet i zdrowotnymi (uboczne skutki dalszej diagnostyki i leczenia). Im dłużej argumentujecie za wprowadzeniem przesiewu, tym więcej dziur widzę w waszym przesiewie i tym zdecydowaniej opowiadam się przeciw. W moim odczuciu to się wam zgadza tylko na papierze: wysoka swoistość, wysoka czułość, niska cena. Gdyby wprowadzić przesiew do praktyki, to swoistość i czułość metody spadną, a koszty jednostkowe w tajemniczy sposób wzrosną (ja powiem: urealnią się). Zaś zyski są niepewne. Wątpliwości chętnie rozstrzygacie na swoją korzyść, tak jakby nie było bezpieczniej przyjąć, że połowę wątpliwości należy rozstrzygnąć na niekorzyść, i jeszcze dodać wspólczynnik korekcji na prawa Murphy'ego. MM doskonale pisze, że skoro ten test jest taki super prosty i tani, to załóżcie firmę i oferujcie go za pieniądze rodzicom. Na pewno chętnie zapłacą po 10 zł, aby mieć pewność, że dziecko nie wymaga wczesnego (a przecież jakże zbawiennego) leczenia.
Twoja wypowiedz jest bardzo charakterystyczna dla przeciwnikow wprowadzenia przesiewu CF. Powtarzanie nieuzasadnionych watpliwosci tak dlugo az zostana one oznane za pewniki - pozostale watpliwosci sa zawsze na nie polane demagogicznym sosem.

Dla przypomnienia, bo chyba nie wszyscy wiedza co to sa badania przesiewowe, podaje definicje badan przesiewowych noworodkow: "Badania laboratoryjne lub ankietowe populacji noworodków w celu wykrycia dzieci u których stopień ryzyka wystąpienia choroby lub wady uzasadnia dalsze postępowanie diagnostyczne". Jak z tego widac badanie przesiewowe nie ma na celu zdiagnozowanie dziecka chorego - celem jest wykrycie dzieci podejrzanych o wystapienie choroby.

Powszechnie akceptowanymi kryteriami wyboru badania sa: 1. Choroba wiąże się ze znaczną śmiertelnością, trwałym upośledzeniem lub ciężkim przebiegiem jeśli nie zostanie wykryta przed wystąpieniem objawów klinicznych; Jest obecnie oczywiste dla wszystkich ze kryterium to spelniaja zarowno PKU jak i hipotyreoza. Rowniez mukowiscydoza spelnia to kryterium.

2. Choroba nie jest rozpoznawana klinicznie w okresie noworodkowym i niemowlęcym; PKU i hipotyreoza - tak. Mukowiscydoza - prawie tak, prawie bo sa przypadki z niedroznoscia smolkowa ktora jest bardzo charakterystycznym objawem wystepujacym w okresie noworodkowym. Jak wynika z badan pilotazowych *tylko* 3 dzieci na 43 wykryte urodzilo sie z ta wada. Tak wiec istnieje chyba zgoda ze kryterium to jest spelnione rowniez w przypadku CF.

3. Częstość występowania choroby w populacji jest znaczna; Mamy pojecie wzgledne "znaczna". Skoro jednak za znaczna uznaje sie czestosc PKU ktora wynosi ok. 1:6000 to niezaleznie czy czestosc CF okreslimy jako 1:2500 lub jak wynika z pilotazowych badan ok. 1:4000 to mozna uznac ze kryterium to jest spelnione. Zreszte kryterium to jest bardzo plynne, bo postuluje sie obecnie badania przesiewowe dla chorob wystepujacych z czestoscia od 1:20000 do 1:100000 jak to ma miejsce w niektorych chorobach metabolicznych, glownie wady utleniania kwasow tluszczowych (MCAD, LCHAD, VLCAD) i kwasice organiczne (propionowa, izowalerianowa). Jadnak obecne metody wykrywania tych chorob (MS/MS) pozwala na rownoczesne oznaczanie charakterystycznych markerow dzieki czemu sumaryczna czestosc tych chorob spada do ok. 1:7000

4. Leczenie przedobjawowe może uchronić dziecko przed śmiercią, upośledzeniem umysłowym lub istotnie złagodzić przebieg choroby; PKU i hipotyreoza - tak. Mukowiscydoza? Pytanie do klinicystow. Na pewno nie mozna uchronic przed smiercia ale na pewno mozna zlagodzic przebieg choroby i co do tego nie ma watpliwosci we wszystkich publikacjach.

5. Dostępny jest prosty i niedrogi test przesiewowy; PKU i hipotyreoza - tak. Mukowiscydoza - tak (IRT). Calkowity koszt to w tej chwili 6.6zl. Faktem jest ze nie ma w tym ceny testu DNA. Jak widac z dotychczasowej dyskusji, koszt tego badania jest plynny, niemniej przyjmowany przez nas koszt 50zl za jedno oznaczenie oznacza dodatkowy koszt 0.5zl na noworodka. Jesli dodamy do tego ze rozszerzenie przesiewu na cala Polske spowoduje zakup odczynnikow w drodze centralnego przetargu to cena zarowno IRT jak i DNA moze zmalec - stad nie ma tutaj ukrytych kosztow. Test IRT wykonywany bedzie w istniejacych laboratoriach przesiewowych w ktorych koszty administracyjne sa ponoszone niezaleznie czy IRT jest wykonywany czy nie jest.

6. Test przesiewowy jest bezpieczny, czuły, specyficzny i akceptowalny; PKU i hipotyreoza - tak. Mukowiscydoza - tak (IRT). Tutaj przeciwnicy zglaszaja jednak zastrzezenia. Czulosc? Australijczycy przez 10 lat zgubili 7% dzieci uzywajac tylko testu IRT. Badania pilotazowe w Polsce jak na razie wykazaly czulosc na poziomie 100%, tzn. nie sa znane przypadki aby prawidlowo wykonany test IRT zgubil chore dziecko. Zgubione dwa przypadki to bledy techniczne wynikajace ze zdobywania doswiadczen w badaniach pilotazowych i nie moga byc uzyte do prognozowania czulosci dla badan wlasciwych. Istnieje jednak ryzyko ze test ten nie bedzie wykrywal przypadkow gdzie nie wystepuje niewydolnosc trzustki. Jak na razie jednak brak danych o takich przypadkach - moze to jednak oznaczac tylko jedno: takch przypadkow nie bedzie duzo a wiec oczekiwana czulosc powyzej 90% nie jest falszywa. Specyficznosc? Finalna specyficznosc to 25-30%, tzn. na 10 dzieci wzywanych na test potowy mukowiscydoza potwierdzana jest u 3 dzieci. Jest to duzo nizej niz PKU i hipotyreoza (60-70%) jednak jest to zgodne z danymi z innych krajow. Akceptowalnosc? Tutaj jest najgorzej, gdyz z powodu mozliwosci niewykrycia chorych bez niewydolnosci trzustki przeciwnicy postuluja nieprzydatnosc tego testu do badan. Jak jednak napisalem wyzej liczba takich przypadkow jest znikoma. Dodatkowo przeciwnicy badan wskazuja na uzycie testu na mutacje w genie CFTR. Test ten jednak jest uzywany do przyspieszenia finalnej diagnozy gdyz wykrycie chociaz jednej mutacji oznacza wezwanie dziecka bez oczekiwania na wynik powtorzonego IRT.

7. Istnieje zorganizowany system pobierania prób i dostarczania do laboratorium; Tak. Istnieje i tylko czeka aby byl jeszcze lepiej wykorzystany.

8. Istnieje sprawdzony system diagnostyki i nadzoru nad wdrożeniem leczenia dla wysianych dzieci; Tak. Poza bardzo nielicznymi przypadkami lzejszych, nietypowych postaci.

9. Dostępne jest leczenie, opieka i poradnictwo; Tak.

Jak w tym swietle przedstawiaja sie Twoje watpliwosci i odczucia?

Pozdrawiam, Ryszard

Re: mukowiscydoza | Michal Milewski, 25-10-2001, 14:53

Użytkownik "Ryszard Glab" napisał w wiadomości news:3BD708E8.C309CEC [at] imid.med.pl...

Jeszcze raz, tym razem na spokojnie...
Przepraszam, ze tak dlugo zwlekam z odpowiedzia na posty Twoje i Czarka. Jestem ostatnio wyjatkowo zajety, i mam nadzieje, ze wybaczycie mi jeszcze kilkudniowa zwloke. Twoj ostatni post jest bardzo ciekawy i bardzio chetnie sie do niego ustosunkuje (a chcialbym, zeby nie byla to odpowiedz zdawkowa), jak tylko znajde troche czasu. Pozdrawiam,

Michal



Treść jest archiwum grupy dyskusyjnej (usenet) pl.sci.medycyna. Aby odpowiedzieć na temat należy pisać bezpośrednio na grupę dyskusyjną.

Jeśli znajduje się tutaj Twój post, to znaczy sam go wysłałeś na jeden z serwerów Usenet. W celu usunięcia prosimy o kontakt. Nawet jeśli zostanie usunięty z naszej strony, nadal pozostanie na wielu serwerach Usenet oraz na innych stronach prowadząych podobne archiwum, na co nie mamy wpływu,

Zamieszczone tu informacje nie mogą być podstawą do przeprowadzenia samodiagnozy, leczenia ani podejmowania jakichkolwiek działań związanych ze zdrowiem. Nie są one także w stanie zastąpić wizyty u lekarza.

książki

Wybrane problemy pedagogiki specjalnej, teoria - diagnoza - terapia Wybrane problemy pedagogiki specjalnej, teoria - diagnoza - terapia
 
Onkologia. Podręcznik dla studentów medycyny Onkologia. Podręcznik dla studentów medycyny
 
Przewodnik psychofarmakoterapii. Działania niepożądane i powikłania Przewodnik psychofarmakoterapii. Działania niepożądane i powikłania
 
Funkcjonowanie systemu rodziny z dzieckiem przewlekle chorym dermatologicznie Funkcjonowanie systemu rodziny z dzieckiem przewlekle chorym dermatologicznie
 
Antyrak. Nowy styl życia Antyrak. Nowy styl życia